Letrozole Bluefish - ulotka, dawkowanie i recepta online

Letrozole Bluefish: skład i postać farmaceutyczna

Jedna tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu i 61,5 mg laktozy jednowodnej. Z powodu laktozy leku nie powinno się stosować przy rzadkiej dziedzicznej nietolerancji galaktozy, niedoborze laktazy typu Lappa lub zespole złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Tabletkę można przyjmować z posiłkiem lub bez niego. Pominiętą dawkę przyjmuje się natychmiast, gdy pacjentka sobie o niej przypomni, ale jeśli zbliża się pora następnej dawki — na przykład zostały 2–3 godziny — pominiętą dawkę się opuszcza i wraca do zwykłego schematu. Podwójnej dawki nie stosuje się: po dawkach większych niż zalecane 2,5 mg obserwowano większe niż proporcjonalne zwiększenie ekspozycji układowej.

Jak działa Letrozole Bluefish

Gdy tkanka nowotworowa jest zależna od obecności estrogenów, odpowiedź na leczenie endokrynologiczne jest możliwa tylko wtedy, gdy stymulacja wzrostu guza przez estrogeny zostanie zahamowana. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie dzięki enzymowi aromatazie, który przekształca androgeny nadnerczowe — przede wszystkim androstendion i testosteron — w estron i estradiol. Zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samym guzie można więc osiągnąć przez wybiórcze zahamowanie aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje ten enzym, wiążąc się konkurencyjnie z hemem aromatazy-cytochromu P450, przez co biosynteza estrogenu zmniejsza się we wszystkich tkankach, w których aromataza jest obecna. U zdrowych kobiet po menopauzie pojedyncze dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg zmniejszały stężenie estronu i estradiolu w surowicy odpowiednio o 75%, 78% i 78%, a maksymalne zmniejszenie uzyskiwano w ciągu 48–78 godzin. U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg zmniejszały stężenia estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75–95% u wszystkich leczonych, przy czym po dawkach od 0,5 mg oznaczane wartości estronu i jego siarczanu w wielu przypadkach nie osiągały granicy wykrywalności.

Wskazania

Wszystkie wskazania letrozolu dotyczą raka piersi u kobiet po menopauzie; różnią się stadium, linią terapii i miejscem w całej sekwencji leczenia.

Trzy wskazania należą do leczenia uzupełniającego i pierwszego rzutu, a dwa kolejne do sytuacji bardziej szczególnych.

• leczenie uzupełniające raka piersi z receptorami dla hormonów we wczesnym stadium zaawansowania;
• przedłużenie leczenia uzupełniającego hormonozależnego, inwazyjnego raka piersi po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat;
• leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi;
• leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie fizjologicznej lub wywołanej sztucznie, u których nastąpił nawrót albo progresja choroby i które wcześniej były leczone lekami o działaniu przeciwestrogenowym;
• leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u pacjentek, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.

Sposób stosowania i dawkowanie

Zalecana dawka dla pacjentek dorosłych i w podeszłym wieku wynosi 2,5 mg na dobę; u osób starszych dostosowanie dawki nie jest konieczne. Różnica między wskazaniami leży nie w dawce, lecz w czasie trwania. W leczeniu uzupełniającym i przedłużonym leczeniu uzupełniającym letrozol przyjmuje się przez 5 lat albo do nawrotu nowotworu — w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W leczeniu uzupełniającym można też rozważyć schemat sekwencyjny: 2 lata letrozolu, a następnie 3 lata tamoksyfenu. Przy zaawansowanym raku piersi lub raku z przerzutami leczenie prowadzi się do czasu pojawienia się dowodów świadczących o wyraźnej progresji procesu nowotworowego.

Przy zaburzeniach czynności nerek z klirensem kreatyniny nie mniejszym niż 10 ml/min dostosowanie dawki nie jest potrzebne; wystarczających danych o dawkowaniu przy klirensie poniżej 10 ml/min brak. Przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby — stopień A lub B według Child-Pugh — dawka również się nie zmienia. Danych o pacjentkach z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest za mało, a takie pacjentki wymagają ścisłej kontroli: pole pod krzywą i okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji były u nich około dwa razy większe niż u zdrowych ochotników. Dzieciom i młodzieży leku się nie zaleca: bezpieczeństwa i skuteczności letrozolu do 17 lat nie ustalono, dane są ograniczone i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Stan endokrynologiczny przed menopauzą. Ciąża. Karmienie piersią.

Drugi punkt tej listy nie jest formalnością, lecz warunkiem działania leku: przed menopauzą jajniki nadal wytwarzają estrogeny własną drogą i zahamowanie aromatazy zadania nie rozwiązuje. Dlatego u pacjentek, o których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia bada się stężenie hormonu luteinizującego, folikulotropowego i estradiolu. Letrozol mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Letrozol silnie zmniejsza stężenie estrogenu, a głównym następstwem tego jest stan kośćca. Kobiety z osteoporozą lub złamaniami w wywiadzie, a także należące do grupy zwiększonego ryzyka osteoporozy, muszą mieć wykonane badanie gęstości kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub jego przedłużenia, a w trakcie leczenia i po jego zakończeniu są monitorowane. Kiedy to właściwe, wdraża się leczenie lub profilaktykę osteoporozy i uważnie kontroluje ich wynik.

• u pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min stosowanie letrozolu zbadano niewystarczająco, dlatego przed podaniem dokładnie rozważa się stosunek ryzyka do korzyści;
• przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby klasy C według Child-Pugh pacjentka powinna pozostawać pod ścisłym nadzorem z powodu około dwukrotnego wzrostu ekspozycji na lek;
• w leczeniu uzupełniającym można rozważyć schemat sekwencyjny — 2 lata letrozolu, potem 3 lata tamoksyfenu — w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki;
• jednoczesnego podawania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen należy unikać: substancje te mogą osłabiać farmakologiczne działanie letrozolu.

Na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn letrozol wywiera niewielki wpływ, ale ostrożność jest potrzebna: podczas leczenia obserwowano zmęczenie i zawroty głowy, a niezbyt często zgłaszano senność.

Interakcje z innymi lekami

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna — słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 — nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu; wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Doświadczenia klinicznego ze stosowaniem letrozolu w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, poza tamoksyfenem, dotychczas nie ma.

• tamoksyfen, inne leki przeciwestrogenowe i leki zawierające estrogeny mogą osłabiać farmakologiczne działanie letrozolu, a jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu, jak wykazano, powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu;
• dlatego połączeń letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub estrogenami należy unikać — to jedna z nielicznych interakcji tego leku, a zarazem najważniejsza praktycznie;
• in vitro letrozol hamuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 i umiarkowanie izoenzym 2C19, jednak znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane;
• z tego powodu ostrożność jest potrzebna przy jednoczesnym stosowaniu leków eliminowanych głównie przez te izoenzymy i mających wąski indeks terapeutyczny, na przykład fenytoiny i klopidogrelu.

Lista interakcji letrozolu jest krótka i odzwierciedla jego miejsce w schemacie leczenia: lek przyjmuje się zwykle długo i pojedynczo, a nie w kombinacji. Tym ważniejsze, że głównym ograniczeniem nie jest tu rzadki enzym, lecz całkiem zwyczajne leki o działaniu estrogenowym lub przeciwestrogenowym, które pacjentka może otrzymywać z innego powodu.

Ciąża i karmienie piersią

Letrozol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których jednoznacznie potwierdzono, że są po menopauzie. Istnieją przy tym doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek w trakcie leczenia letrozolem mimo jednoznacznie stwierdzonego stanu pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, dlatego lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne.

Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, wśród których występowały pojedyncze przypadki wad rozwojowych — sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe — letrozol może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Dlatego letrozol jest przeciwwskazany w ciąży. Czy letrozol i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, nie wiadomo, a zagrożenia dla noworodków i niemowląt nie można wykluczyć, więc lek jest przeciwwskazany również podczas karmienia piersią.

Działania niepożądane

Działania niepożądane występowały maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami i u około 80% pacjentek w leczeniu uzupełniającym i przedłużonym uzupełniającym, przy czym większość w ciągu pierwszych kilku tygodni. Najczęstsze były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawów, nudności, nasilone pocenie i zmęczenie.

• bardzo często: hipercholesterolemia, uderzenia gorąca, zwiększone pocenie, bóle stawów, zmęczenie łącznie z osłabieniem i ogólnym złym samopoczuciem;
• często: zmniejszenie lub zwiększenie apetytu, depresja, ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, nudności, wymioty, niestrawność, zaparcia, biegunka, ból brzucha, łysienie, wysypka, suchość skóry, bóle mięśni i kości, osteoporoza, złamania kości, krwawienie z pochwy, obrzęki obwodowe, zwiększenie masy ciała;
• niezbyt często: zakażenia układu moczowego, leukopenia, lęk i drażliwość, senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, parestezje i niedoczulica, zaburzenia smaku, zespół cieśni nadgarstka, zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie, tachykardia, incydenty niedokrwienia serca, zakrzepowe zapalenie żył, duszność, kaszel, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, świąd, pokrzywka, zapalenie stawów, zwiększona częstość oddawania moczu, upławy i suchość pochwy, ból piersi, gorączka, zmniejszenie masy ciała;
• rzadko i z nieznaną częstością: zator płuc, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu, reakcja anafilaktyczna, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, toksyczna martwica naskórka, rumień wielopostaciowy, palec trzaskający.

Osobno warto patrzeć na kości i naczynia — właśnie tam różnice między schematami leczenia wyrażają się w liczbach. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym złamania kości notowano u 10,4% pacjentek na letrozolu wobec 5,8% na placebo, a osteoporozę u 12,2% wobec 6,4%, przy medianie czasu leczenia 5 lat dla letrozolu i 3 lat dla placebo. W leczeniu uzupełniającym w porównaniu z tamoksyfenem przy medianie 60 miesięcy częstości były zbliżone: dławica wymagająca leczenia chirurgicznego — 1,0% wobec 1,0%, niewydolność serca — 1,1% wobec 0,6%, nadciśnienie tętnicze — 5,6% wobec 5,7%, udar lub przemijający napad niedokrwienny — 2,1% wobec 1,9%. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym wobec placebo: dławica wymagająca operacji — 0,8% wobec 0,6%, nowe przypadki lub nasilenie istniejącej dławicy — 1,4% wobec 1,0%, zawał mięśnia sercowego — 1,0% wobec 0,7%, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe — 0,9% wobec 0,3%.

Przedawkowanie

Zgłaszano jedynie pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu i nie istnieje swoiste postępowanie w takiej sytuacji.

Praktyczny wniosek jest prosty: znaczenie ma nie tyle leczenie przedawkowania, ile zapobieganie mu. Właśnie dlatego pominiętej dawki nie nadrabia się podwójną — po dawkach większych niż zalecane 2,5 mg ekspozycja układowa rośnie nieproporcjonalnie — a dawki dobowej nie zwiększa się samodzielnie, nawet jeśli wydaje się, że efekt jest niewystarczający.

Jak uzyskać receptę na Letrozole Bluefish online

Lek wydawany jest na receptę i przepisuje go onkolog w ramach schematu leczenia raka piersi, dlatego rozmowa z lekarzem zaczyna się od rozpoznania i jego szczegółów: stadium, receptory hormonalne, status HER-2, co już było w leczeniu — operacja, chemioterapia, tamoksyfen i jak długo. Od tego zależy, które ze wskazań ma zastosowanie i ile lat potrwa przyjmowanie.

Drugą rzeczą, którą lekarz na pewno ustali, jest status menopauzalny, a przy niejasności zleci badania hormonu luteinizującego, folikulotropowego i estradiolu. Osobno warto powiedzieć o osteoporozie i złamaniach w wywiadzie oraz o wynikach densytometrii, o chorobach nerek i wątroby z badaniami, o chorobach sercowo-naczyniowych, a także o wszystkich przyjmowanych lekach — zwłaszcza zawierających estrogeny, przeciwestrogenowych i o wąskim indeksie terapeutycznym, jak fenytoina i klopidogrel. Lekarz na konsultacji online oceni te okoliczności i przy braku przeciwwskazań wystawi e-receptę.