Letrozole Bluefish: состав и лекарственная форма
Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,5 мг летрозола и 61,5 мг лактозы моногидрата. Из-за лактозы препарат не следует применять при редкой наследственной непереносимости галактозы, дефиците лактазы типа Lapp или синдроме мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Принимать таблетку можно с едой или без неё. Пропущенную дозу принимают сразу, как только пациентка о ней вспомнит, но если приближается время следующего приёма — например, осталось 2–3 часа, — пропущенную дозу опускают и возвращаются к обычной схеме. Двойную дозу не принимают: при дозах выше рекомендованных 2,5 мг наблюдали непропорционально большой рост системного воздействия.
Как действует Letrozole Bluefish
Когда опухолевая ткань зависит от присутствия эстрогенов, ответ на эндокринное лечение возможен только при условии, что стимуляция роста опухоли эстрогенами прекращена. У женщин после менопаузы эстрогены образуются главным образом за счёт фермента ароматазы, который превращает надпочечниковые андрогены — прежде всего андростендион и тестостерон — в эстрон и эстрадиол. Значит, остановить биосинтез эстрогенов в периферических тканях и в самой опухоли можно избирательным подавлением ароматазы.
Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы. Он подавляет фермент, конкурентно связываясь с гемом ароматазы-цитохрома P450, и биосинтез эстрогена снижается во всех тканях, где ароматаза присутствует. У здоровых женщин после менопаузы однократные дозы 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг снижали концентрации эстрона и эстрадиола в сыворотке на 75%, 78% и 78% соответственно, а максимальное снижение достигалось за 48–78 часов. У пациенток после менопаузы с распространённым раком молочной железы суточные дозы от 0,1 мг до 5 мг снижали концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме на 75–95% у всех леченных, причём при дозах от 0,5 мг измеряемые значения эстрона и его сульфата во многих случаях не достигали границы обнаружения.
Показания
Все показания летрозола касаются рака молочной железы у женщин после менопаузы; различаются стадия, линия терапии и её место в общей последовательности лечения.
Три показания относятся к дополняющему лечению и первой линии, ещё два — к более специальным ситуациям.
- дополняющее лечение гормонозависимого рака молочной железы на ранней стадии;
- продление дополняющего лечения гормонозависимого инвазивного рака молочной железы после стандартного дополняющего лечения тамоксифеном длительностью 5 лет;
- лечение первой линии распространённого гормонозависимого рака молочной железы;
- лечение распространённого рака молочной железы у женщин после физиологической или искусственно вызванной менопаузы, у которых наступил рецидив или прогрессирование и которые ранее получали средства с антиэстрогенным действием;
- неоадъювантное лечение HER-2-отрицательного гормонозависимого рака молочной железы у пациенток, которым химиотерапия не подходит, а немедленная операция не показана.
Способ применения и дозировка
Рекомендованная доза для взрослых пациенток и пациенток пожилого возраста — 2,5 мг в сутки; у пожилых коррекция дозы не требуется. Разница между показаниями не в дозе, а в длительности. При дополняющем и продлённом дополняющем лечении летрозол принимают 5 лет или до рецидива опухоли — в зависимости от того, что наступит раньше. При дополняющем лечении можно также рассмотреть последовательную схему: 2 года летрозола, затем 3 года тамоксифена. При распространённом раке молочной железы или раке с метастазами лечение продолжают до появления данных, свидетельствующих о явном прогрессировании опухолевого процесса.
При нарушении функции почек с клиренсом креатинина не менее 10 мл/мин коррекция дозы не нужна; достаточных данных о дозировании при клиренсе ниже 10 мл/мин нет. При лёгких и умеренных нарушениях функции печени — степень A или B по Чайлд — Пью — доза тоже не меняется. Данных о пациентках с тяжёлыми нарушениями функции печени недостаточно, и такие пациентки требуют строгого контроля: у них площадь под кривой и период полувыведения в конечной фазе были примерно вдвое больше, чем у здоровых добровольцев. Детям и подросткам препарат не рекомендуется: безопасность и эффективность летрозола до 17 лет не установлены, данные ограничены и рекомендаций по дозированию нет.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему или любому вспомогательному веществу. Эндокринное состояние до менопаузы. Беременность. Кормление грудью.
Второй пункт этого списка — не формальность, а условие работы препарата: до менопаузы яичники продолжают вырабатывать эстрогены собственным путём, и подавление ароматазы задачу не решает. Поэтому у пациенток, о которых неизвестно, находятся ли они в постменопаузальном периоде, перед началом лечения исследуют концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и эстрадиола. Летрозол могут получать исключительно женщины после менопаузы.
Особые указания и меры предосторожности
Летрозол сильно снижает концентрацию эстрогена, и главное следствие этого — состояние костей. Женщинам с остеопорозом или переломами в анамнезе, а также входящим в группу повышенного риска остеопороза обязательно выполняют исследование плотности костей до начала дополняющего или продлённого дополняющего лечения, а во время лечения и после его окончания наблюдают. При необходимости начинают лечение или профилактику остеопороза и внимательно контролируют их результат.
- у пациенток с клиренсом креатинина ниже 10 мл/мин применение летрозола изучено недостаточно, поэтому перед назначением тщательно взвешивают соотношение риска и пользы;
- при тяжёлых нарушениях функции печени класса C по Чайлд — Пью пациентка должна оставаться под строгим наблюдением из-за примерно двукратного роста воздействия препарата;
- при дополняющем лечении можно рассмотреть последовательную схему — 2 года летрозола, затем 3 года тамоксифена, — в зависимости от профиля безопасности у конкретной пациентки;
- одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенными средствами или средствами, содержащими эстроген, следует избегать: эти вещества могут ослаблять фармакологическое действие летрозола.
На способность управлять транспортом и обслуживать механизмы летрозол влияет незначительно, но осторожность нужна: на фоне лечения наблюдали утомляемость и головокружение, а нечасто сообщалось о сонливости.
Взаимодействие с другими препаратами
Летрозол частично метаболизируется при участии CYP2A6 и CYP3A4. Циметидин — слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP450 — на концентрации летрозола в плазме не влиял; влияние сильных ингибиторов CYP450 неизвестно. Клинического опыта применения летрозола в сочетании с эстрогенами или другими противоопухолевыми средствами, кроме тамоксифена, до сих пор нет.
- тамоксифен, другие антиэстрогенные средства и средства, содержащие эстрогены, могут ослаблять фармакологическое действие летрозола, а одновременное применение тамоксифена и летрозола, как показано, вызывает значительное снижение концентрации летрозола в плазме;
- поэтому сочетания летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенными средствами или эстрогенами следует избегать — это одно из немногих взаимодействий препарата, но и самое практически важное;
- in vitro летрозол подавляет изофермент 2A6 цитохрома P450 и умеренно — изофермент 2C19, однако клиническое значение этого влияния неизвестно;
- из-за этого осторожность нужна при одновременном применении препаратов, которые выводятся преимущественно через названные изоферменты и имеют узкий терапевтический индекс, например фенитоина и клопидогрела.
Список взаимодействий у летрозола короткий, и это отражает его положение в схеме лечения: препарат обычно принимают длительно и в одиночку, а не в комбинации. Тем важнее, что главное ограничение здесь — не редкий фермент, а совершенно обычные препараты с эстрогенным или антиэстрогенным действием, которые пациентка может получать по другому поводу.
Беременность и грудное вскармливание
Летрозол должен применяться исключительно у женщин, у которых однозначно подтверждено, что они находятся в периоде после менопаузы. При этом есть сообщения о возобновлении функции яичников у пациенток во время лечения летрозолом, несмотря на однозначно установленное постменопаузальное состояние на момент начала терапии, поэтому врач должен обсудить с пациенткой подходящие методы контрацепции, когда это необходимо.
По данным о применении у людей, среди которых встречались единичные случаи пороков развития — сращение половых губ, гермафродитные наружные половые органы, — летрозол может вызывать врождённые пороки, если применяется во время беременности. Исследования на животных выявили вредное влияние на репродукцию. Поэтому летрозол противопоказан при беременности. Проникают ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека, неизвестно, а угрозу для новорождённых и грудных детей исключить нельзя, поэтому препарат противопоказан и при кормлении грудью.
Нежелательные явления
Нежелательные явления возникали максимум примерно у трети пациенток, получавших летрозол при лечении опухоли с метастазами, и примерно у 80% пациенток при дополняющем и продлённом дополняющем лечении, причём большинство — в первые несколько недель. Самыми частыми были приливы, гиперхолестеринемия, боли в суставах, тошнота, усиленное потоотделение и утомляемость.
- очень часто: гиперхолестеринемия, приливы, повышенное потоотделение, боли в суставах, утомляемость, включая слабость и общее плохое самочувствие;
- часто: снижение или повышение аппетита, депрессия, головная боль, головокружение, артериальная гипертензия, тошнота, рвота, диспепсия, запоры, диарея, боль в животе, облысение, сыпь, сухость кожи, боли в мышцах и костях, остеопороз, переломы костей, кровотечение из влагалища, периферические отёки, прибавка массы тела;
- нечасто: инфекции мочевых путей, лейкопения, тревога и раздражительность, сонливость, бессонница, нарушения памяти, парестезии и гипестезия, нарушения вкуса, синдром запястного канала, катаракта, раздражение глаз, нечёткость зрения, тахикардия, эпизоды ишемии сердца, тромбофлебит, одышка, кашель, стоматит, сухость во рту, повышение активности печёночных ферментов, зуд, крапивница, артрит, учащённое мочеиспускание, выделения из влагалища и его сухость, боль в груди, лихорадка, снижение массы тела;
- редко и с неизвестной частотой: эмболия лёгочной артерии, артериальный тромбоз, ишемический инсульт, анафилактическая реакция, гепатит, ангионевротический отёк, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, щёлкающий палец.
Отдельно стоит смотреть на кости и сосуды — именно там различия между схемами лечения выражены в числах. При продлённом дополняющем лечении переломы костей отмечались у 10,4% пациенток на летрозоле против 5,8% на плацебо, а остеопороз — у 12,2% против 6,4%, при медиане длительности лечения 5 лет для летрозола и 3 года для плацебо. В дополняющем лечении в сравнении с тамоксифеном при медиане 60 месяцев частоты были близки: стенокардия, требующая хирургического лечения, — 1,0% против 1,0%, сердечная недостаточность — 1,1% против 0,6%, артериальная гипертензия — 5,6% против 5,7%, инсульт или транзиторная ишемическая атака — 2,1% против 1,9%. При продлённом дополняющем лечении против плацебо: стенокардия, требующая операции, — 0,8% против 0,6%, новые случаи или усиление имевшейся стенокардии — 1,4% против 1,0%, инфаркт миокарда — 1,0% против 0,7%, тромбоэмболические явления — 0,9% против 0,3%.
Передозировка
Сообщалось лишь о единичных случаях передозировки летрозола, и специфического порядка действий при ней не существует.
Практический вывод отсюда простой: значение имеет не столько лечение передозировки, сколько её предупреждение. Именно поэтому пропущенную дозу не компенсируют двойной — при дозах выше рекомендованных 2,5 мг системное воздействие растёт непропорционально, — а суточную дозу не увеличивают самостоятельно, даже если кажется, что эффект недостаточен.
Как получить рецепт на Letrozole Bluefish онлайн
Препарат отпускается по рецепту и назначается онкологом в рамках схемы лечения рака молочной железы, поэтому разговор с врачом начинается с диагноза и его деталей: стадия, гормональные рецепторы, статус HER-2, что уже было в лечении — операция, химиотерапия, тамоксифен и как долго. От этого зависит, какое из показаний применимо и сколько лет продлится приём.
Второе, что обязательно уточнит врач, — менопаузальный статус, и при неясности он назначит анализы на лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны и эстрадиол. Отдельно стоит сообщить об остеопорозе и переломах в анамнезе и о результатах денситометрии, о болезнях почек и печени с анализами, о сердечно-сосудистых заболеваниях, а также обо всех принимаемых препаратах — особенно содержащих эстрогены, антиэстрогенных и с узким терапевтическим индексом вроде фенитоина и клопидогрела. Врач на онлайн-консультации оценит эти обстоятельства и при отсутствии противопоказаний выпишет электронный рецепт.
