Letrozole Bluefish: composición y forma farmacéutica
Un comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de letrozol y 61,5 mg de lactosa monohidrato. Por la lactosa, el medicamento no debe emplearse en la rara intolerancia hereditaria a la galactosa, el déficit de lactasa de tipo Lapp o el síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.
El comprimido puede tomarse con comida o sin ella. La dosis olvidada se toma en cuanto la paciente lo recuerda, pero si se acerca la hora de la siguiente — por ejemplo quedan 2 o 3 horas — se omite y se vuelve a la pauta habitual. No se toma una dosis doble: con dosis superiores a los 2,5 mg recomendados se observó un aumento de la exposición sistémica mayor que el proporcional.
Cómo actúa Letrozole Bluefish
Cuando el tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos, la respuesta al tratamiento endocrino solo es posible si se detiene la estimulación del crecimiento del tumor por los estrógenos. En las mujeres posmenopáusicas los estrógenos se forman sobre todo gracias a la enzima aromatasa, que transforma los andrógenos suprarrenales — principalmente androstendiona y testosterona — en estrona y estradiol. Detener la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tumor puede lograrse, por tanto, mediante la inhibición selectiva de la aromatasa.
El letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe la enzima uniéndose de forma competitiva al hemo de la aromatasa-citocromo P450, con lo que la biosíntesis de estrógeno disminuye en todos los tejidos donde la aromatasa está presente. En mujeres posmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg redujeron las concentraciones séricas de estrona y estradiol un 75%, un 78% y un 78% respectivamente, y la reducción máxima se alcanzó en 48–78 horas. En pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg redujeron las concentraciones plasmáticas de estradiol, estrona y sulfato de estrona entre un 75% y un 95% en todas las tratadas, y con dosis desde 0,5 mg los valores medidos de estrona y de su sulfato no alcanzaban en muchos casos el límite de detección.
Indicaciones
Todas las indicaciones del letrozol se refieren al cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas; lo que cambia es el estadio, la línea de tratamiento y su lugar en la secuencia terapéutica.
Tres indicaciones corresponden al tratamiento adyuvante y de primera línea, y otras dos a situaciones más particulares.
- tratamiento adyuvante del cáncer de mama con receptores hormonales en estadio precoz;
- prolongación del tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo hormonodependiente tras un tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno de 5 años;
- tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado hormonodependiente;
- tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres con menopausia fisiológica o inducida artificialmente, en las que se ha producido recidiva o progresión y que recibieron antes fármacos de acción antiestrogénica;
- tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER-2 negativo con receptores hormonales en pacientes para las que la quimioterapia no es un tratamiento adecuado y la cirugía inmediata no está indicada.
Modo de empleo y dosificación
La dosis recomendada para pacientes adultas y de edad avanzada es de 2,5 mg al día; en las mayores no hace falta ajustarla. La diferencia entre indicaciones no está en la dosis, sino en la duración. En el tratamiento adyuvante y en su prolongación el letrozol se toma durante 5 años o hasta la recidiva del tumor, lo que ocurra antes. En el tratamiento adyuvante también puede considerarse una pauta secuencial: 2 años de letrozol y después 3 años de tamoxifeno. En el cáncer de mama avanzado o metastásico el tratamiento se mantiene hasta que aparezcan datos que indiquen una progresión clara del proceso tumoral.
En la alteración de la función renal con un aclaramiento de creatinina de al menos 10 ml/min no hace falta ajustar la dosis; no hay datos suficientes sobre la dosificación con aclaramientos por debajo de 10 ml/min. En las alteraciones leves y moderadas de la función hepática — grado A o B de Child-Pugh — la dosis tampoco cambia. Los datos sobre pacientes con alteración hepática grave son insuficientes y esas pacientes exigen un control estricto: en ellas el área bajo la curva y la semivida en la fase final de eliminación fueron unas dos veces mayores que en voluntarias sanas. En niños y adolescentes el medicamento no se recomienda: la seguridad y la eficacia del letrozol hasta los 17 años no están establecidas, los datos son limitados y no hay recomendaciones de dosificación.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente. Estado endocrino premenopáusico. Embarazo. Lactancia.
El segundo punto de esta lista no es una formalidad, sino la condición para que el medicamento funcione: antes de la menopausia los ovarios siguen produciendo estrógenos por su propia vía, y la inhibición de la aromatasa no resuelve el problema. Por eso, en las pacientes de las que no se sabe si están en el periodo posmenopáusico, antes de iniciar el tratamiento se determinan las concentraciones de hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante y estradiol. El letrozol solo pueden recibirlo mujeres posmenopáusicas.
Advertencias especiales y precauciones
El letrozol reduce con fuerza la concentración de estrógeno, y la principal consecuencia de ello afecta al hueso. A las mujeres con osteoporosis o fracturas en la anamnesis, así como a las que pertenecen al grupo de mayor riesgo de osteoporosis, se les realiza obligatoriamente una densitometría ósea antes de iniciar el tratamiento adyuvante o su prolongación, y se las vigila durante el tratamiento y después de terminarlo. Cuando procede, se instaura el tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis y se controla con atención su resultado.
- en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min el uso del letrozol se ha estudiado poco, por lo que antes de prescribirlo se sopesa cuidadosamente la relación entre riesgo y beneficio;
- en la alteración hepática grave de clase C de Child-Pugh la paciente debe permanecer bajo vigilancia estrecha por el aumento de aproximadamente el doble en la exposición al medicamento;
- en el tratamiento adyuvante puede considerarse la pauta secuencial — 2 años de letrozol y después 3 de tamoxifeno — según el perfil de seguridad de cada paciente;
- debe evitarse el uso simultáneo del letrozol con tamoxifeno, otros antiestrógenos o productos que contengan estrógeno: esas sustancias pueden debilitar la acción farmacológica del letrozol.
Sobre la capacidad de conducir y manejar maquinaria el letrozol influye poco, pero conviene la precaución: durante el tratamiento se observaron cansancio y mareo, y de forma poco frecuente se notificó somnolencia.
Interacción con otros medicamentos
El letrozol se metaboliza en parte con la participación del CYP2A6 y del CYP3A4. La cimetidina — inhibidor débil e inespecífico de las enzimas CYP450 — no influyó en las concentraciones plasmáticas de letrozol; el efecto de los inhibidores potentes del CYP450 no se conoce. Hasta ahora no hay experiencia clínica con el letrozol combinado con estrógenos u otros antitumorales, salvo el tamoxifeno.
- el tamoxifeno, otros antiestrógenos y los productos que contienen estrógenos pueden debilitar la acción farmacológica del letrozol, y se ha demostrado que el uso simultáneo de tamoxifeno y letrozol reduce de forma considerable la concentración plasmática de letrozol;
- por eso deben evitarse las combinaciones de letrozol con tamoxifeno, otros antiestrógenos o estrógenos: es una de las pocas interacciones del medicamento y a la vez la más importante en la práctica;
- in vitro el letrozol inhibe la isoenzima 2A6 del citocromo P450 y, de forma moderada, la isoenzima 2C19, aunque el significado clínico de ese efecto se desconoce;
- por ello hace falta precaución al emplear a la vez medicamentos que se eliminan sobre todo por esas isoenzimas y tienen un índice terapéutico estrecho, como la fenitoína y el clopidogrel.
La lista de interacciones del letrozol es corta y refleja su lugar en el esquema de tratamiento: el medicamento se toma normalmente durante mucho tiempo y en solitario, no en combinación. Tanto más importa que la limitación principal no sea aquí una enzima rara, sino medicamentos del todo corrientes con acción estrogénica o antiestrogénica que la paciente puede estar recibiendo por otro motivo.
Embarazo y lactancia
El letrozol debe emplearse exclusivamente en mujeres en las que se haya confirmado sin ambigüedad que están en el periodo posmenopáusico. Existen además notificaciones de reanudación de la función ovárica en pacientes durante el tratamiento con letrozol, pese a un estado posmenopáusico claramente establecido al iniciar la terapia, por lo que el médico debe hablar con la paciente sobre los métodos anticonceptivos adecuados cuando sea necesario.
Según los datos de uso en humanos, entre los que hubo casos aislados de malformaciones — fusión de los labios menores, genitales ambiguos —, el letrozol puede causar defectos congénitos si se emplea durante el embarazo. Los estudios en animales revelaron un efecto perjudicial sobre la reproducción. Por eso el letrozol está contraindicado en el embarazo. Se desconoce si el letrozol y sus metabolitos pasan a la leche humana, y no puede descartarse un riesgo para los recién nacidos y lactantes, de modo que el medicamento está contraindicado también durante la lactancia.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas aparecieron como máximo en cerca de un tercio de las pacientes que recibieron letrozol para el tumor metastásico y en alrededor del 80% de las pacientes en tratamiento adyuvante y adyuvante prolongado, la mayoría durante las primeras semanas. Las más frecuentes fueron los sofocos, la hipercolesterolemia, el dolor articular, las náuseas, la sudoración intensa y el cansancio.
- muy frecuentes: hipercolesterolemia, sofocos, aumento de la sudoración, dolor articular, cansancio incluidas la debilidad y el malestar general;
- frecuentes: disminución o aumento del apetito, depresión, cefalea, mareo, hipertensión arterial, náuseas, vómitos, dispepsia, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, alopecia, erupción, sequedad de piel, dolor muscular y óseo, osteoporosis, fracturas óseas, hemorragia vaginal, edemas periféricos, aumento de peso;
- poco frecuentes: infecciones urinarias, leucopenia, ansiedad e irritabilidad, somnolencia, insomnio, alteraciones de la memoria, parestesias e hipoestesia, alteraciones del gusto, síndrome del túnel carpiano, catarata, irritación ocular, visión borrosa, taquicardia, episodios de isquemia cardíaca, tromboflebitis, disnea, tos, estomatitis, sequedad de boca, aumento de las enzimas hepáticas, prurito, urticaria, artritis, aumento de la frecuencia urinaria, flujo y sequedad vaginales, dolor mamario, fiebre, pérdida de peso;
- raras y de frecuencia no conocida: embolia pulmonar, trombosis arterial, ictus isquémico, reacción anafiláctica, hepatitis, angioedema, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, dedo en resorte.
Conviene mirar aparte al hueso y a los vasos: es ahí donde las diferencias entre las pautas se expresan en cifras. En el tratamiento adyuvante prolongado hubo fracturas óseas en el 10,4% de las pacientes con letrozol frente al 5,8% con placebo, y osteoporosis en el 12,2% frente al 6,4%, con una mediana de duración del tratamiento de 5 años para el letrozol y 3 para el placebo. En el tratamiento adyuvante frente al tamoxifeno, con una mediana de 60 meses, las frecuencias fueron parecidas: angina que requiere cirugía, 1,0% frente a 1,0%; insuficiencia cardíaca, 1,1% frente a 0,6%; hipertensión arterial, 5,6% frente a 5,7%; ictus o accidente isquémico transitorio, 2,1% frente a 1,9%. En el tratamiento adyuvante prolongado frente a placebo: angina que requiere cirugía, 0,8% frente a 0,6%; angina nueva o agravada, 1,4% frente a 1,0%; infarto de miocardio, 1,0% frente a 0,7%; acontecimientos tromboembólicos, 0,9% frente a 0,3%.
Sobredosis
Solo se han notificado casos aislados de sobredosis de letrozol, y no existe una pauta específica de actuación en esa situación.
La conclusión práctica es sencilla: importa menos el tratamiento de la sobredosis que su prevención. Precisamente por eso la dosis olvidada no se compensa con una doble — con dosis superiores a los 2,5 mg recomendados la exposición sistémica crece de forma desproporcionada — y la dosis diaria no se aumenta por cuenta propia, aunque parezca que el efecto es insuficiente.
Cómo conseguir la receta de Letrozole Bluefish en línea
El medicamento se dispensa con receta y lo prescribe el oncólogo dentro del esquema de tratamiento del cáncer de mama, así que la conversación con el médico empieza por el diagnóstico y sus detalles: estadio, receptores hormonales, estado HER-2 y qué se ha hecho ya — cirugía, quimioterapia, tamoxifeno y durante cuánto tiempo. De ello depende qué indicación resulta aplicable y cuántos años durará la toma.
Lo segundo que el médico precisará sin falta es el estado menopáusico y, si hay dudas, pedirá análisis de hormona luteinizante, foliculoestimulante y estradiol. Aparte conviene informar de la osteoporosis y las fracturas en la anamnesis y de los resultados de la densitometría, de las enfermedades renales y hepáticas con sus análisis, de las enfermedades cardiovasculares y de todos los medicamentos que se toman, sobre todo los que contienen estrógenos, los antiestrogénicos y los de índice terapéutico estrecho como la fenitoína y el clopidogrel. El médico valorará estas circunstancias en la consulta en línea y, si no hay contraindicaciones, emitirá la receta electrónica.
