Letrozole Bluefish: склад і лікарська форма
Одна таблетка, вкрита оболонкою, містить 2,5 мг летрозолу і 61,5 мг лактози моногідрату. Через лактозу препарат не слід застосовувати за рідкісної спадкової непереносимості галактози, дефіциту лактази типу Lapp або синдрому мальабсорбції глюкози-галактози.
Приймати таблетку можна з їжею або без неї. Пропущену дозу приймають одразу, щойно пацієнтка про неї згадає, але якщо наближається час наступного приймання — наприклад, лишилося 2–3 години, — пропущену дозу оминають і повертаються до звичайної схеми. Подвійну дозу не приймають: за доз вищих за рекомендовані 2,5 мг спостерігали непропорційно велике зростання системного впливу.
Як діє Letrozole Bluefish
Коли пухлинна тканина залежить від присутності естрогенів, відповідь на ендокринне лікування можлива лише за умови, що стимуляцію росту пухлини естрогенами припинено. У жінок після менопаузи естрогени утворюються головно завдяки ферменту ароматазі, який перетворює наднирникові андрогени — насамперед андростендіон і тестостерон — на естрон і естрадіол. Отже, зупинити біосинтез естрогенів у периферичних тканинах і в самій пухлині можна вибірковим пригніченням ароматази.
Летрозол — нестероїдний інгібітор ароматази. Він пригнічує фермент, конкурентно зв'язуючись із гемом ароматази-цитохрому P450, і біосинтез естрогену знижується в усіх тканинах, де ароматаза присутня. У здорових жінок після менопаузи однократні дози 0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг знижували концентрації естрону та естрадіолу в сироватці на 75%, 78% і 78% відповідно, а максимальне зниження досягалося за 48–78 годин. У пацієнток після менопаузи з поширеним раком молочної залози добові дози від 0,1 мг до 5 мг знижували концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі на 75–95% в усіх лікованих, причому за доз від 0,5 мг вимірювані значення естрону та його сульфату в багатьох випадках не досягали межі виявлення.
Показання
Усі показання летрозолу стосуються раку молочної залози в жінок після менопаузи; різняться стадія, лінія терапії та її місце в загальній послідовності лікування.
Три показання належать до доповнювального лікування і першої лінії, ще два — до більш спеціальних ситуацій.
- доповнювальне лікування гормонозалежного раку молочної залози на ранній стадії;
- продовження доповнювального лікування гормонозалежного інвазивного раку молочної залози після стандартного доповнювального лікування тамоксифеном тривалістю 5 років;
- лікування першої лінії поширеного гормонозалежного раку молочної залози;
- лікування поширеного раку молочної залози в жінок після фізіологічної або штучно спричиненої менопаузи, у яких настав рецидив чи прогресування і які раніше отримували засоби з антиестрогенною дією;
- неоад'ювантне лікування HER-2-негативного гормонозалежного раку молочної залози в пацієнток, яким хіміотерапія не підходить, а негайна операція не показана.
Спосіб застосування та дозування
Рекомендована доза для дорослих пацієнток і пацієнток літнього віку — 2,5 мг на добу; у літніх корекція дози не потрібна. Різниця між показаннями не в дозі, а в тривалості. За доповнювального і продовженого доповнювального лікування летрозол приймають 5 років або до рецидиву пухлини — залежно від того, що настане раніше. За доповнювального лікування можна також розглянути послідовну схему: 2 роки летрозолу, потім 3 роки тамоксифену. За поширеного раку молочної залози або раку з метастазами лікування продовжують до появи даних, що свідчать про явне прогресування пухлинного процесу.
За порушення функції нирок із кліренсом креатиніну не менше 10 мл/хв корекція дози не потрібна; достатніх даних про дозування за кліренсу нижче 10 мл/хв немає. За легких і помірних порушень функції печінки — ступінь A або B за Чайлд — П'ю — доза теж не змінюється. Даних про пацієнток із тяжкими порушеннями функції печінки недостатньо, і такі пацієнтки потребують строгого контролю: у них площа під кривою і період напіввиведення в кінцевій фазі були приблизно вдвічі більші, ніж у здорових добровольців. Дітям і підліткам препарат не рекомендується: безпека та ефективність летрозолу до 17 років не встановлені, дані обмежені й рекомендацій щодо дозування немає.
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої або будь-якої допоміжної речовини. Ендокринний стан до менопаузи. Вагітність. Годування груддю.
Другий пункт цього списку — не формальність, а умова роботи препарату: до менопаузи яєчники продовжують виробляти естрогени власним шляхом, і пригнічення ароматази завдання не вирішує. Тому в пацієнток, про яких невідомо, чи перебувають вони в постменопаузальному періоді, перед початком лікування досліджують концентрації лютеїнізуючого і фолікулостимулюючого гормонів та естрадіолу. Летрозол можуть отримувати виключно жінки після менопаузи.
Особливі вказівки та запобіжні заходи
Летрозол сильно знижує концентрацію естрогену, і головний наслідок цього — стан кісток. Жінкам з остеопорозом або переломами в анамнезі, а також тим, хто входить до групи підвищеного ризику остеопорозу, обов'язково виконують дослідження щільності кісток до початку доповнювального чи продовженого доповнювального лікування, а під час лікування і після його закінчення спостерігають. За потреби починають лікування або профілактику остеопорозу і уважно контролюють їх результат.
- у пацієнток із кліренсом креатиніну нижче 10 мл/хв застосування летрозолу вивчено недостатньо, тому перед призначенням ретельно зважують співвідношення ризику і користі;
- за тяжких порушень функції печінки класу C за Чайлд — П'ю пацієнтка має залишатися під строгим наглядом через приблизно дворазове зростання впливу препарату;
- за доповнювального лікування можна розглянути послідовну схему — 2 роки летрозолу, потім 3 роки тамоксифену, — залежно від профілю безпеки в конкретної пацієнтки;
- одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антиестрогенними засобами або засобами, що містять естроген, слід уникати: ці речовини можуть послаблювати фармакологічну дію летрозолу.
На здатність керувати транспортом і обслуговувати механізми летрозол впливає незначно, але обережність потрібна: на тлі лікування спостерігали втомлюваність і запаморочення, а нечасто повідомлялося про сонливість.
Взаємодія з іншими препаратами
Летрозол частково метаболізується за участю CYP2A6 і CYP3A4. Циметидин — слабкий неспецифічний інгібітор ферментів CYP450 — на концентрації летрозолу в плазмі не впливав; вплив сильних інгібіторів CYP450 невідомий. Клінічного досвіду застосування летрозолу в поєднанні з естрогенами або іншими протипухлинними засобами, крім тамоксифену, досі немає.
- тамоксифен, інші антиестрогенні засоби і засоби, що містять естрогени, можуть послаблювати фармакологічну дію летрозолу, а одночасне застосування тамоксифену і летрозолу, як показано, спричиняє значне зниження концентрації летрозолу в плазмі;
- тому поєднань летрозолу з тамоксифеном, іншими антиестрогенними засобами або естрогенами слід уникати — це одна з небагатьох взаємодій препарату, але й найважливіша практично;
- in vitro летрозол пригнічує ізофермент 2A6 цитохрому P450 і помірно — ізофермент 2C19, однак клінічне значення цього впливу невідоме;
- через це обережність потрібна за одночасного застосування препаратів, які виводяться переважно через названі ізоферменти і мають вузький терапевтичний індекс, наприклад фенітоїну та клопідогрелю.
Перелік взаємодій у летрозолу короткий, і це відображає його місце у схемі лікування: препарат зазвичай приймають тривало й наодинці, а не в комбінації. Тим важливіше, що головне обмеження тут — не рідкісний фермент, а цілком звичайні препарати з естрогенною чи антиестрогенною дією, які пацієнтка може отримувати з іншого приводу.
Вагітність і грудне вигодовування
Летрозол має застосовуватися виключно в жінок, у яких однозначно підтверджено, що вони перебувають у періоді після менопаузи. При цьому є повідомлення про відновлення функції яєчників у пацієнток під час лікування летрозолом, попри однозначно встановлений постменопаузальний стан на момент початку терапії, тому лікар повинен обговорити з пацієнткою придатні методи контрацепції, коли це необхідно.
За даними про застосування в людей, серед яких траплялися поодинокі випадки вад розвитку — зрощення статевих губ, гермафродитні зовнішні статеві органи, — летрозол може спричиняти вроджені вади, якщо застосовується під час вагітності. Дослідження на тваринах виявили шкідливий вплив на репродукцію. Тому летрозол протипоказаний за вагітності. Чи проникають летрозол і його метаболіти в грудне молоко людини, невідомо, а загрозу для новонароджених і немовлят виключити не можна, тому препарат протипоказаний і під час годування груддю.
Небажані явища
Небажані явища виникали щонайбільше приблизно в третини пацієнток, які отримували летрозол за лікування пухлини з метастазами, і приблизно у 80% пацієнток за доповнювального і продовженого доповнювального лікування, причому більшість — у перші кілька тижнів. Найчастішими були припливи, гіперхолестеринемія, болі в суглобах, нудота, посилене потовиділення і втомлюваність.
- дуже часто: гіперхолестеринемія, припливи, підвищене потовиділення, болі в суглобах, втомлюваність, включно зі слабкістю і загальним поганим самопочуттям;
- часто: зниження або підвищення апетиту, депресія, головний біль, запаморочення, артеріальна гіпертензія, нудота, блювання, диспепсія, закреп, діарея, біль у животі, облисіння, висип, сухість шкіри, болі в м'язах і кістках, остеопороз, переломи кісток, кровотеча з піхви, периферичні набряки, збільшення маси тіла;
- нечасто: інфекції сечових шляхів, лейкопенія, тривога і дратівливість, сонливість, безсоння, порушення пам'яті, парестезії та гіпестезія, порушення смаку, синдром зап'ясткового каналу, катаракта, подразнення очей, нечіткість зору, тахікардія, епізоди ішемії серця, тромбофлебіт, задишка, кашель, стоматит, сухість у роті, підвищення активності печінкових ферментів, свербіж, кропив'янка, артрит, прискорене сечовипускання, виділення з піхви та її сухість, біль у грудях, гарячка, зниження маси тіла;
- рідко і з невідомою частотою: емболія легеневої артерії, артеріальний тромбоз, ішемічний інсульт, анафілактична реакція, гепатит, ангіоневротичний набряк, токсичний епідермальний некроліз, багатоформна еритема, палець, що клацає.
Окремо варто дивитися на кістки й судини — саме там відмінності між схемами лікування виражені в числах. За продовженого доповнювального лікування переломи кісток відзначалися в 10,4% пацієнток на летрозолі проти 5,8% на плацебо, а остеопороз — у 12,2% проти 6,4%, за медіани тривалості лікування 5 років для летрозолу і 3 роки для плацебо. У доповнювальному лікуванні порівняно з тамоксифеном за медіани 60 місяців частоти були близькими: стенокардія, що потребує хірургічного лікування, — 1,0% проти 1,0%, серцева недостатність — 1,1% проти 0,6%, артеріальна гіпертензія — 5,6% проти 5,7%, інсульт або транзиторна ішемічна атака — 2,1% проти 1,9%. За продовженого доповнювального лікування проти плацебо: стенокардія, що потребує операції, — 0,8% проти 0,6%, нові випадки або посилення наявної стенокардії — 1,4% проти 1,0%, інфаркт міокарда — 1,0% проти 0,7%, тромбоемболічні явища — 0,9% проти 0,3%.
Передозування
Повідомлялося лише про поодинокі випадки передозування летрозолу, і специфічного порядку дій за нього не існує.
Практичний висновок звідси простий: значення має не стільки лікування передозування, скільки його запобігання. Саме тому пропущену дозу не компенсують подвійною — за доз вищих за рекомендовані 2,5 мг системний вплив зростає непропорційно, — а добову дозу не збільшують самостійно, навіть якщо здається, що ефект недостатній.
Як отримати рецепт на Letrozole Bluefish онлайн
Препарат відпускається за рецептом і призначається онкологом у межах схеми лікування раку молочної залози, тому розмова з лікарем починається з діагнозу та його деталей: стадія, гормональні рецептори, статус HER-2, що вже було в лікуванні — операція, хіміотерапія, тамоксифен і як довго. Від цього залежить, яке з показань застосовне і скільки років триватиме приймання.
Друге, що обов'язково уточнить лікар, — менопаузальний статус, і за неясності він призначить аналізи на лютеїнізуючий і фолікулостимулюючий гормони та естрадіол. Окремо варто повідомити про остеопороз і переломи в анамнезі та про результати денситометрії, про хвороби нирок і печінки з аналізами, про серцево-судинні захворювання, а також про всі препарати, які пацієнтка приймає, — особливо ті, що містять естрогени, антиестрогенні та з вузьким терапевтичним індексом на кшталт фенітоїну і клопідогрелю. Лікар на онлайн-консультації оцінить ці обставини і за відсутності протипоказань випише електронний рецепт.
