Diacomit: skład i postać leku
Jedna kapsułka zawiera 250 mg lub 500 mg styrypentolu; jedna saszetka — te same 250 mg lub 500 mg. Postacie nie są zamienne: proszek w saszetce daje nieco większe stężenie maksymalne w osoczu niż kapsułki, dlatego nie uznaje się ich za biologicznie równoważne, a zmianę jednej postaci na drugą prowadzi się pod obserwacją kliniczną na wypadek problemów z tolerancją.
Kapsułki połyka się w całości, popijając szklanką wody, w trakcie posiłku. Przyjmowanie styrypentolu podczas posiłku jest obowiązkowe: w środowisku kwaśnym lek szybko się rozkłada — na przykład przy kontakcie z sokiem żołądkowym na czczo. Nie wolno popijać go mlekiem ani przyjmować z produktami mlecznymi w rodzaju jogurtu i twarogu, z napojami gazowanymi, sokami owocowymi, a także z jedzeniem i napojami zawierającymi kofeinę lub teofilinę.
Jak działa Diacomit
W badaniach na zwierzętach styrypentol przerywał napady wywołane elektrowstrząsem, pentetrazolem i bikukuliną. W badaniach na mózgu gryzoni zwiększał stężenie kwasu gamma-aminomasłowego — głównego hamującego neuroprzekaźnika; u podstaw tego może leżeć hamowanie wychwytu synaptycznego tego kwasu albo hamowanie jego aminotransferazy. Wykazano, że styrypentol nasila przekaźnictwo w receptorach GABA-A w hipokampie niedojrzałych szczurów i zwiększa średni czas otwarcia — ale nie częstość — kanałów chlorkowych tych receptorów, mechanizmem zbliżonym do działania barbituranów.
Drugi efekt leku jest innego rodzaju: dzięki interakcjom farmakokinetycznym styrypentol nasila działanie innych leków przeciwdrgawkowych — karbamazepiny, walproinianu sodu, fenytoiny, fenobarbitalu i wielu benzodiazepin. Osiągane jest to głównie przez hamowanie aktywności metabolicznej kilku izoenzymów, przede wszystkim CYP450 3A4 i 2C19, uczestniczących w wątrobowym metabolizmie innych leków przeciwpadaczkowych. Właśnie dlatego styrypentol ma tak długą listę interakcji: znaczna część jego korzyści i jego ryzyka to wpływ na stężenia innych leków.
Wskazania
Lek jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z klobazamem i walproinianem jako terapia wspomagająca u pacjentów z ciężką miokloniczną padaczką niemowląt — zespołem Dravet — z uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi opornymi na leczenie klobazamem i walproinianem.
Z brzmienia wskazania wynikają dwa praktyczne ograniczenia.
- styrypentolu nie stosuje się osobno: jest zawsze trzecim lekiem w schemacie, dodawanym do klobazamu i walproinianu, a nie ich zamiennikiem;
- mowa jest właśnie o napadach, które już okazały się oporne na te dwa leki — czyli o sytuacji, w której poprzedni schemat wypróbowano i nie przyniósł rezultatu.
Sposób stosowania i dawkowanie
Dawkę oblicza się na kilogram masy ciała, a dawkę dobową podaje się w 2–3 dawkach podzielonych. Leczenie zaczyna się stopniowo, zwiększając dawkę do zalecanych 50 mg/kg na dobę w skojarzeniu z klobazamem i walproinianem: tę dawkę ustalono na podstawie badań klinicznych i była ona jedyną ocenianą w badaniach głównych.
| Etap lub sytuacja | Co się robi |
| Tydzień 1 | 20 mg/kg na dobę |
| Tydzień 2 | 30 mg/kg na dobę |
| Dzieci poniżej 6 lat | w 3. tygodniu dodaje się jeszcze 20 mg/kg na dobę, osiągając zalecane 50 mg/kg w ciągu 3 tygodni |
| Dzieci 6–12 lat | dodaje się po 10 mg/kg na dobę co tydzień, osiągając 50 mg/kg w ciągu 4 tygodni |
| Dzieci i młodzież od 12 lat | dodaje się po 5 mg/kg na dobę co tydzień do dawki optymalnej, ustalonej klinicznie |
| Klobazam w schemacie | w badaniach głównych podawano go po 0,5 mg/kg na dobę, zwykle w dwóch dawkach; przy objawach działań niepożądanych lub przedawkowania — senności, obniżeniu ciśnienia i drażliwości u młodszych dzieci — dawkę dobową zmniejszano o 25% tygodniowo |
| Walproinian w schemacie | zmiana dawki zwykle nie jest potrzebna, ponieważ prawdopodobieństwo interakcji metabolicznej ze styrypentolem uznaje się za nieznaczne; przy reakcjach ze strony przewodu pokarmowego w rodzaju utraty apetytu i spadku masy ciała dawkę dobową zmniejszano o około 30% tygodniowo |
| Zaburzenia czynności wątroby lub nerek | styrypentol nie jest zalecany |
U dzieci z zespołem Dravet otrzymujących styrypentol w skojarzeniu opisano około dwu-trzykrotny wzrost stężenia klobazamu i pięciokrotny — norklobazamu w osoczu. Kluczowe badanie kliniczne obejmowało dzieci od 3 lat: danych o stosowaniu u dzieci poniżej 12 miesiąca życia jest mało i lek podaje się im wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza, a dzieci od 6 miesięcy do 3 lat obserwuje się szczególnie uważnie. U dorosłych od 18 lat długotrwałych obserwacji nie ma dość, by potwierdzić utrzymywanie się efektu, dlatego leczenie kontynuuje się dokładnie tak długo, jak długo przynosi korzyść.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Przebyte w przeszłości psychozy przebiegające pod postacią stanów majaczeniowych.
Do tego krótkiego wykazu przylega bezpośredni zakaz z rozdziału o ostrzeżeniach: w leczeniu zespołu Dravet styrypentolu nie należy stosować w skojarzeniu z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem. Osobno nie jest zalecane stosowanie przy zaburzeniach czynności wątroby lub nerek — swoistych danych klinicznych dla tych grup brak.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem leczenia wykonuje się morfologię krwi i badanie czynności wątroby, a następnie powtarza je co 6 miesięcy, jeśli nie ma innych wskazań klinicznych. Powód jest prosty: skojarzenie styrypentolu, klobazamu i walproinianu może wywoływać neutropenię, a utrzymująca się neutropenia o znacznym nasileniu zwykle ustępuje sama po zaprzestaniu przyjmowania leku.
- jeśli w trakcie leczenia styrypentolem pojawiają się działania niepożądane, zmniejsza się dawkę dobową klobazamu lub walproinianu — czyli koryguje się cały schemat, a nie tylko trzeci lek;
- ze względu na częste zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego — brak apetytu, jego utratę, nudności i wymioty — przy skojarzeniu z walproinianem uważnie obserwuje się tempo wzrastania dziecka;
- styrypentol jako inhibitor enzymów CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 może znacznie zwiększać stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez te enzymy i zwiększać ryzyko działań niepożądanych.
O prowadzeniu pojazdów mówi się w tej ulotce w nietypowy sposób. Z jednej strony od pacjentów z rozpoznanym zespołem Dravet nie oczekuje się, że będą prowadzić pojazdy lub obsługiwać maszyny — z powodu przebiegu choroby podstawowej i następstw długotrwałego przyjmowania leków przeciwdrgawkowych. Z drugiej strony osobno zastrzeżono, że styrypentol może wywoływać zawroty głowy i ataksję, a zatem w trakcie leczenia nim nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z maszynami.
Interakcje z innymi lekami
W stężeniach terapeutycznych styrypentol znacznie hamuje aktywność kilku izoenzymów CYP450 — w szczególności CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 — dlatego należy oczekiwać interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami. Prowadzą one do wzrostu stężenia substancji czynnych w organizmie, a wraz z nim do nasilenia ich działania farmakologicznego i działań niepożądanych. Wpływu innych leków przeciwpadaczkowych na farmakokinetykę samego styrypentolu jednoznacznie nie ustalono.
- połączenia niezalecane, których unika się, o ile nie są absolutnie konieczne: alkaloidy sporyszu — ergotamina i dihydroergotamina — z powodu ryzyka zatrucia z zagrożeniem martwicą kończyn; cyzapryd, halofantryna, pimozyd, chinidyna i beprydyl z powodu wzrostu ryzyka zaburzeń rytmu, zwłaszcza częstoskurczu typu torsade de pointes; leki immunosupresyjne takrolimus, cyklosporyna i syrolimus, których stężenie we krwi rośnie; statyny, u których rośnie ryzyko zjawisk zależnych od dawki w rodzaju rabdomiolizy;
- połączenia wymagające ostrożności: midazolam, triazolam i alprazolam — możliwe zaburzenie metabolizmu wątrobowego ze wzrostem stężenia benzodiazepin i nadmierną sedacją; chlorpromazyna, której ośrodkowe działanie hamujące styrypentol nasila;
- z ostrożnością stosuje się substancje metabolizowane przez CYP2C19 — citalopram, omeprazol — i przez CYP3A4: inhibitory proteazy HIV, leki przeciwhistaminowe, blokery kanału wapniowego, doustne środki antykoncepcyjne, kodeinę; połączeń z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym się unika;
- hamowanie CYP2C19 i CYP3A4 daje interakcje z fenobarbitalem, prymidonem, fenytoiną, karbamazepiną, klobazamem, walproinianem, diazepamem, etosuksymidem i tiagabiną: ich stężenia w osoczu rosną wraz z ryzykiem przedawkowania, dlatego kontroluje się je i w razie potrzeby zmienia dawki;
- danych o hamowaniu CYP1A2 jest mało, więc interakcji z teofiliną i kofeiną nie można wykluczyć: zahamowanie ich metabolizmu wątrobowego może podnieść stężenie do toksycznego i połączenia nie są zalecane — dotyczy to nie tylko leków, ale i napojów typu coli oraz czekolady ze śladowymi ilościami teofiliny.
Są i odwrotne przykłady. Dla topiramatu, który we francuskim programie dodawano do styrypentolu z klobazamem i walproinianem u 41% z 230 pacjentów, nie stwierdzono potrzeby zmiany dawki. Dla lewetyracetamu interakcji metabolicznych nie oczekuje się wcale, ponieważ w znacznym stopniu nie podlega on metabolizmowi wątrobowemu.
Ciąża i karmienie piersią
Częstość wad rozwojowych u dzieci kobiet chorych na padaczkę jest 2–3 razy większa niż w populacji ogólnej, gdzie wynosi około 3%. Uznane dane wskazują, że wzrost częstości jest spowodowany leczeniem, a wewnątrz populacji leczonej częstość jest większa przy terapii wielolekowej. Mimo to skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego u ciężarnych nie należy przerywać: zaostrzenie choroby jest niekorzystne i dla matki, i dla płodu.
O ogólnoustrojowym wpływie styrypentolu w ciąży danych brak. Badania na zwierzętach otrzymujących dawki nietoksyczne dla samic nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój płodu, poród i rozwój po urodzeniu. Wobec brzmienia wskazania stosowania leku u ciężarnych lub kobiet w wieku rozrodczym się nie oczekuje; ciężarnym przepisuje się go z ostrożnością i zaleca skuteczną antykoncepcję. Badań przenikania leku do mleka kobiecego u ludzi nie prowadzono, ale ponieważ u kóz styrypentol przenika z osocza do mleka, karmienie piersią w trakcie leczenia nie jest zalecane, a jeśli leczenie się kontynuuje, dziecko karmione piersią ściśle się obserwuje.
Działania niepożądane
Częściej niż u jednego pacjenta na dziesięciu występowały brak apetytu, spadek masy ciała, bezsenność, senność, ataksja, hipotonia i dystonia. Wiele z wymienionych niżej objawów jest następstwem wzrostu stężenia innych leków przeciwdrgawkowych w osoczu i mogą one ustąpić po zmniejszeniu dawki tych leków.
- bardzo często: brak apetytu i jego utrata, spadek masy ciała, zwłaszcza w skojarzeniu z walproinianem sodu, bezsenność, senność, ataksja, hipotonia, dystonia;
- często: neutropenia, agresywność, drażliwość, zaburzenia zachowania, zachowanie buntownicze, nadpobudliwość, zaburzenia snu, hiperkinezy, nudności, wymioty, wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy — zwłaszcza w skojarzeniu z karbamazepiną i walproinianem;
- niezbyt często: podwójne widzenie w skojarzeniu z karbamazepiną, nadwrażliwość na światło, wysypka, alergia skórna, pokrzywka, uczucie zmęczenia;
- rzadko: nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych.
Osobno warto odnotować neutropenię: utrzymująca się neutropenia o znacznym nasileniu zwykle ustępuje samoistnie po odstawieniu leku i właśnie dla jej wczesnego wykrycia wprowadzono kontrolę krwi co pół roku.
Przedawkowanie
Danych klinicznych o przedawkowaniu styrypentolu brak. Stosuje się podtrzymujące leczenie objawowe na oddziale intensywnej terapii.
W praktyce bardziej prawdopodobna jest inna sytuacja i ulotka opisuje ją szczegółowo: nie przedawkowanie samego styrypentolu, lecz przedawkowanie klobazamu na jego tle. Stężenie klobazamu po dodaniu styrypentolu rośnie 2–3-krotnie, norklobazamu — 5-krotnie, a objawia się to sennością, obniżeniem ciśnienia i drażliwością u młodszych dzieci. W takim przypadku zmniejsza się dawkę dobową klobazamu o 25% tygodniowo.
Jak otrzymać receptę na Diacomit online
Lek jest wydawany na receptę i wyłącznie w ramach określonego schematu: w zespole Dravet, jako trzeci lek do klobazamu i walproinianu, gdy uogólnione napady toniczno-kloniczne okazały się oporne na te dwa leki. Dlatego rozmowa z lekarzem zaczyna się od potwierdzonego rozpoznania, wieku dziecka i tego, jakie dawki klobazamu i walproinianu pacjent otrzymuje obecnie.
Do konsultacji warto przygotować świeże wyniki morfologii krwi i prób wątrobowych — są potrzebne przed rozpoczęciem leczenia i potem co pół roku — a także pełną listę przyjmowanych leków. Osobno informuje się o karbamazepinie, fenytoinie i fenobarbitalu, których z tym schematem się nie łączy, o chorobach wątroby i nerek, o przebytych psychozach ze stanami majaczeniowymi, a u młodzieży i dorosłych — o ciąży i antykoncepcji. Lekarz podczas konsultacji online oceni te okoliczności i przy braku przeciwwskazań wystawi receptę elektroniczną.
