Diacomit: composición y forma farmacéutica
Una cápsula contiene 250 mg o 500 mg de estiripentol; un sobre, esos mismos 250 mg o 500 mg. Las formas no son intercambiables: el polvo del sobre alcanza una concentración plasmática máxima algo mayor que las cápsulas, por lo que no se consideran bioequivalentes, y el cambio de una forma a otra se realiza bajo observación clínica por si aparecen problemas de tolerancia.
Las cápsulas se tragan enteras con un vaso de agua, durante la comida. Tomar el estiripentol con alimentos es obligatorio: en medio ácido el fármaco se degrada con rapidez, por ejemplo al contacto con el jugo gástrico en ayunas. No debe tomarse con leche ni con productos lácteos como el yogur o el requesón, ni con bebidas carbonatadas, zumos de fruta, ni con alimentos y bebidas que contengan cafeína o teofilina.
Cómo actúa Diacomit
En estudios en animales el estiripentol interrumpió las crisis provocadas por electrochoque, pentetrazol y bicuculina. En estudios en cerebro de roedores aumentó la concentración de ácido gamma-aminobutírico, el principal neurotransmisor inhibidor; en la base de este efecto puede estar la inhibición de la captación sináptica de ese ácido o la inhibición de su aminotransferasa. Se ha demostrado que el estiripentol potencia la transmisión en los receptores GABA-A del hipocampo de ratas inmaduras y aumenta el tiempo medio de apertura —pero no la frecuencia— de los canales de cloruro de esos receptores, por un mecanismo próximo al de los barbitúricos.
El segundo efecto del medicamento es de otra naturaleza: mediante interacciones farmacocinéticas el estiripentol potencia la acción de otros antiepilépticos —carbamazepina, valproato sódico, fenitoína, fenobarbital y muchas benzodiazepinas—. Esto se consigue sobre todo inhibiendo la actividad metabólica de varias isoenzimas, en primer lugar CYP450 3A4 y 2C19, que participan en el metabolismo hepático de otros antiepilépticos. Por eso el estiripentol tiene una lista de interacciones tan larga: buena parte de su beneficio y de su riesgo consiste en su influencia sobre las concentraciones de otros fármacos.
Indicaciones
El medicamento está indicado en combinación con clobazam y valproato como terapia adyuvante en pacientes con epilepsia mioclónica grave del lactante —síndrome de Dravet— con crisis tonicoclónicas generalizadas resistentes al tratamiento con clobazam y valproato.
Del enunciado de la indicación se derivan dos limitaciones prácticas.
- el estiripentol no se emplea solo: es siempre el tercer fármaco de la pauta, que se añade al clobazam y al valproato, y no un sustituto de ellos;
- se trata precisamente de crisis que ya han resultado resistentes a esos dos fármacos, es decir, de una situación en la que la pauta anterior se ha probado y no ha dado resultado.
Modo de empleo y dosificación
La dosis se calcula por kilogramo de peso corporal y la dosis diaria se administra en 2–3 tomas. El tratamiento se inicia de forma gradual, aumentando hasta los 50 mg/kg al día recomendados en combinación con clobazam y valproato: esa dosis se estableció a partir de los ensayos clínicos y fue la única evaluada en los estudios principales.
| Etapa o situación | Qué se hace |
| Semana 1 | 20 mg/kg al día |
| Semana 2 | 30 mg/kg al día |
| Niños menores de 6 años | en la 3.ª semana se añaden otros 20 mg/kg al día, alcanzando los 50 mg/kg recomendados en 3 semanas |
| Niños de 6 a 12 años | se añaden 10 mg/kg al día cada semana, alcanzando 50 mg/kg en 4 semanas |
| Niños y adolescentes desde los 12 años | se añaden 5 mg/kg al día cada semana hasta la dosis óptima determinada clínicamente |
| Clobazam en la pauta | en los estudios principales se administró a 0,5 mg/kg al día, habitualmente en dos tomas; ante signos de reacciones adversas o sobredosis —somnolencia, descenso de la tensión e irritabilidad en los niños más pequeños— la dosis diaria se reducía un 25% por semana |
| Valproato en la pauta | por lo general no hace falta ajustar la dosis, ya que la probabilidad de interacción metabólica con el estiripentol se considera escasa; ante reacciones digestivas como pérdida de apetito y de peso la dosis diaria se reducía alrededor de un 30% por semana |
| Insuficiencia hepática o renal | el estiripentol no está recomendado |
En niños con síndrome de Dravet que reciben estiripentol dentro de la combinación se ha descrito un aumento de aproximadamente dos a tres veces de la concentración de clobazam y de cinco veces la de norclobazam en plasma. El ensayo clínico principal incluyó a niños desde los 3 años: hay pocos datos sobre el uso en menores de 12 meses, a quienes el medicamento se administra solo bajo estricta supervisión médica, y a los niños de 6 meses a 3 años se les vigila con especial atención. En adultos desde los 18 años no hay observaciones prolongadas suficientes para confirmar que el efecto se mantenga, por lo que el tratamiento se prolonga exactamente mientras aporte beneficio.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Antecedentes de psicosis que hayan cursado en forma de estados delirantes.
A esta lista breve se suma una prohibición directa del apartado de advertencias: en el tratamiento del síndrome de Dravet el estiripentol no debe emplearse junto con carbamazepina, fenitoína ni fenobarbital. Por separado, no se recomienda su uso en caso de insuficiencia hepática o renal, ya que no existen datos clínicos específicos para esos grupos.
Advertencias y precauciones especiales
Antes de iniciar el tratamiento se realizan un hemograma y pruebas de función hepática, que después se repiten cada 6 meses si no hay otras indicaciones clínicas. El motivo es sencillo: la combinación de estiripentol, clobazam y valproato puede provocar neutropenia, y la neutropenia persistente e intensa suele resolverse por sí sola tras suspender el medicamento.
- si durante el tratamiento con estiripentol aparecen reacciones adversas, se reduce la dosis diaria de clobazam o de valproato, es decir, se ajusta la pauta completa y no solo el tercer fármaco;
- por la frecuencia de los trastornos digestivos —falta de apetito, su pérdida, náuseas y vómitos—, en la combinación con valproato se vigila con atención el ritmo de crecimiento del niño;
- el estiripentol, como inhibidor de las enzimas CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6, puede elevar de forma notable las concentraciones plasmáticas de las sustancias metabolizadas por esas enzimas y aumentar el riesgo de reacciones adversas.
Sobre la conducción, la ficha del medicamento se expresa de un modo poco habitual. Por un lado, no se espera que los pacientes con síndrome de Dravet diagnosticado conduzcan vehículos o manejen maquinaria, por el curso de la enfermedad de base y por las consecuencias del tratamiento prolongado con antiepilépticos. Por otro lado, se advierte expresamente de que el estiripentol puede provocar mareo y ataxia, de modo que durante el tratamiento no se debe conducir ni trabajar con máquinas.
Interacciones con otros medicamentos
En concentraciones terapéuticas el estiripentol inhibe de forma notable la actividad de varias isoenzimas del CYP450 —en particular CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4—, por lo que cabe esperar interacciones farmacocinéticas con otros fármacos. Estas conducen a un aumento de la concentración de los principios activos en el organismo y, con ella, a una intensificación de su efecto farmacológico y de sus reacciones adversas. La influencia de otros antiepilépticos sobre la farmacocinética del propio estiripentol no se ha establecido de forma inequívoca.
- combinaciones no recomendadas, que se evitan salvo que sean absolutamente necesarias: alcaloides del cornezuelo —ergotamina y dihidroergotamina— por el riesgo de intoxicación con amenaza de necrosis de las extremidades; cisaprida, halofantrina, pimozida, quinidina y bepridil por el aumento del riesgo de arritmias, en especial de taquicardia en torsades de pointes; los inmunosupresores tacrolimús, ciclosporina y sirolimús, cuya concentración en sangre se eleva; las estatinas, en las que aumenta el riesgo de fenómenos dependientes de la dosis como la rabdomiólisis;
- combinaciones que exigen precaución: midazolam, triazolam y alprazolam, con posible alteración del metabolismo hepático, aumento de la concentración de benzodiazepinas y sedación excesiva; clorpromazina, cuyo efecto depresor central potencia el estiripentol;
- se emplean con precaución las sustancias metabolizadas por CYP2C19 —citalopram, omeprazol— y por CYP3A4: inhibidores de la proteasa del VIH, antihistamínicos, antagonistas del calcio, anticonceptivos orales, codeína; se evitan las combinaciones con sustratos de CYP3A4 de índice terapéutico estrecho;
- la inhibición de CYP2C19 y CYP3A4 da lugar a interacciones con fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamazepina, clobazam, valproato, diazepam, etosuximida y tiagabina: sus concentraciones plasmáticas aumentan junto con el riesgo de sobredosis, por lo que se controlan y, si es necesario, se modifican las dosis;
- hay pocos datos sobre la inhibición del CYP1A2, de modo que no pueden descartarse interacciones con teofilina y cafeína: la inhibición de su metabolismo hepático puede elevar la concentración hasta niveles tóxicos y las combinaciones no están recomendadas; esto afecta no solo a los medicamentos, sino también a bebidas como los refrescos de cola y al chocolate, con cantidades traza de teofilina.
También hay ejemplos en sentido contrario. Con el topiramato, que en el programa francés se añadió al estiripentol con clobazam y valproato en el 41% de 230 pacientes, no se observó necesidad de modificar la dosis. Con el levetiracetam no se esperan interacciones metabólicas en absoluto, ya que en gran medida no se somete a metabolismo hepático.
Embarazo y lactancia
La frecuencia de malformaciones en los hijos de mujeres con epilepsia es de 2 a 3 veces mayor que en la población general, donde se sitúa en torno al 3%. Los datos aceptados indican que ese aumento se debe al tratamiento y que, dentro de la población tratada, la frecuencia es mayor con la terapia con varios fármacos. Aun así, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz en la embarazada: el empeoramiento de la enfermedad es desfavorable tanto para la madre como para el feto.
No hay datos sobre el efecto sistémico del estiripentol en el embarazo. Los estudios en animales que recibieron dosis no tóxicas para las hembras no mostraron efectos nocivos directos ni indirectos sobre el curso de la gestación, el desarrollo del feto, el parto y el desarrollo posnatal. Dada la indicación, no se espera el uso del medicamento en embarazadas ni en mujeres en edad fértil; a las embarazadas se les prescribe con precaución y se les recomienda una anticoncepción eficaz. No se han realizado estudios de excreción del medicamento en la leche materna en humanos, pero, dado que en las cabras el estiripentol pasa del plasma a la leche, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento y, si este continúa, se vigila estrechamente al lactante.
Reacciones adversas
En más de uno de cada diez pacientes se observaron falta de apetito, pérdida de peso, insomnio, somnolencia, ataxia, hipotonía y distonía. Muchas de las manifestaciones que se enumeran a continuación son consecuencia del aumento de la concentración plasmática de otros antiepilépticos y pueden desaparecer al reducir la dosis de esos fármacos.
- muy frecuentes: falta y pérdida de apetito, pérdida de peso, sobre todo en combinación con valproato sódico, insomnio, somnolencia, ataxia, hipotonía, distonía;
- frecuentes: neutropenia, agresividad, irritabilidad, trastornos de conducta, conducta oposicionista, excitabilidad aumentada, trastornos del sueño, hipercinesias, náuseas, vómitos, aumento de la actividad de la gamma-glutamiltransferasa, sobre todo en combinación con carbamazepina y valproato;
- poco frecuentes: visión doble en combinación con carbamazepina, fotosensibilidad, erupción, alergia cutánea, urticaria, cansancio;
- raras: alteraciones en los resultados de las pruebas hepáticas.
Merece mención aparte la neutropenia: la neutropenia persistente e intensa suele resolverse por sí sola tras retirar el medicamento, y precisamente para detectarla pronto se ha establecido el control sanguíneo cada seis meses.
Sobredosis
No hay datos clínicos sobre la sobredosis de estiripentol. Se aplica tratamiento sintomático de soporte en una unidad de cuidados intensivos.
En la práctica es más probable otra situación, que la ficha describe con detalle: no la sobredosis del propio estiripentol, sino la del clobazam en su presencia. La concentración de clobazam aumenta 2–3 veces al añadir estiripentol y la de norclobazam, 5 veces, lo que se manifiesta con somnolencia, descenso de la tensión e irritabilidad en los niños más pequeños. En ese caso se reduce la dosis diaria de clobazam un 25% por semana.
Cómo conseguir la receta de Diacomit en línea
El medicamento se dispensa con receta y solo dentro de una pauta concreta: en el síndrome de Dravet, como tercer fármaco añadido al clobazam y al valproato, cuando las crisis tonicoclónicas generalizadas han resultado resistentes a esos dos medicamentos. Por eso la conversación con el médico empieza por el diagnóstico confirmado, la edad del niño y las dosis de clobazam y valproato que el paciente recibe en ese momento.
Para la consulta conviene preparar resultados recientes del hemograma y de las pruebas hepáticas —son necesarios antes de iniciar el tratamiento y luego cada seis meses— y la lista completa de los medicamentos que se toman. Se informa por separado sobre la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital, que no se combinan con esta pauta, sobre las enfermedades hepáticas y renales, sobre los antecedentes de psicosis con estados delirantes y, en adolescentes y adultos, sobre el embarazo y la anticoncepción. El médico valorará estas circunstancias en la consulta en línea y, si no hay contraindicaciones, emitirá la receta electrónica.
