Diacomit: состав и лекарственная форма
Одна капсула содержит 250 мг или 500 мг стирипентола; один пакетик — те же 250 мг или 500 мг. Формы не взаимозаменяемы: у порошка в пакетике максимальная концентрация в плазме несколько выше, чем у капсул, поэтому биологически эквивалентными они не считаются, и переход с одной формы на другую проводят под клиническим наблюдением на случай проблем с переносимостью.
Капсулы глотают целиком, запивая стаканом воды, во время еды. Принимать стирипентол во время еды обязательно: в кислой среде он быстро разлагается — например, при контакте с желудочным соком натощак. Нельзя запивать его молоком и принимать с молочными продуктами вроде йогурта и творога, с газированными напитками, фруктовыми соками, а также с едой и напитками, содержащими кофеин или теофиллин.
Как действует Diacomit
В исследованиях на животных стирипентол прерывал приступы, вызванные электрошоком, пентетразолом и бикукуллином. В исследованиях на мозге грызунов он повышал концентрацию гамма-аминомасляной кислоты — главного тормозного нейромедиатора; в основе этого может лежать торможение синаптического захвата этой кислоты или торможение её аминотрансферазы. Показано, что стирипентол усиливает передачу в рецепторах ГАМК-A в гиппокампе незрелых крыс и увеличивает среднее время открытия — но не частоту — хлоридных каналов этих рецепторов, механизмом, близким к действию барбитуратов.
Второй эффект препарата иного рода: за счёт фармакокинетических взаимодействий стирипентол усиливает действие других противосудорожных средств — карбамазепина, вальпроата натрия, фенитоина, фенобарбитала и многих бензодиазепинов. Достигается это преимущественно торможением метаболической активности нескольких изоферментов, в первую очередь CYP450 3A4 и 2C19, которые участвуют в печёночном метаболизме других противоэпилептических препаратов. Именно поэтому у стирипентола такой длинный список лекарственных взаимодействий: значительная часть его пользы и его рисков — это влияние на концентрации других лекарств.
Показания
Препарат показан к применению в сочетании с клобазамом и вальпроатом как вспомогательная терапия у пациентов с тяжёлой миоклонической эпилепсией младенчества — синдромом Драве — с генерализованными тонико-клоническими приступами, устойчивыми к лечению клобазамом и вальпроатом.
Из формулировки показания следуют два практических ограничения.
- стирипентол не применяется отдельно: он всегда третий препарат в схеме, добавляемый к клобазаму и вальпроату, а не замена им;
- речь идёт именно о приступах, которые уже оказались устойчивыми к этим двум препаратам, — то есть о ситуации, когда предыдущая схема испробована и не дала результата.
Способ применения и дозировка
Дозу рассчитывают на килограмм массы тела, а суточную дозу дают в 2–3 приёма. Лечение начинают постепенно, повышая дозу до рекомендованных 50 мг/кг в сутки в сочетании с клобазамом и вальпроатом: эта доза установлена по результатам клинических исследований и была единственной, которую в основных исследованиях оценивали.
| Этап или ситуация | Что делают |
| Неделя 1 | 20 мг/кг в сутки |
| Неделя 2 | 30 мг/кг в сутки |
| Дети до 6 лет | на 3-й неделе добавляют ещё 20 мг/кг в сутки, достигая рекомендованных 50 мг/кг за 3 недели |
| Дети 6–12 лет | прибавляют по 10 мг/кг в сутки каждую неделю, достигая 50 мг/кг за 4 недели |
| Дети и подростки от 12 лет | прибавляют по 5 мг/кг в сутки каждую неделю до оптимальной дозы, определённой клинически |
| Клобазам в схеме | в основных исследованиях его давали по 0,5 мг/кг в сутки, обычно в два приёма; при признаках нежелательных действий или передозировки — сонливости, снижении давления и раздражительности у младших детей — суточную дозу уменьшали на 25% в неделю |
| Вальпроат в схеме | коррекция дозы обычно не требуется, поскольку вероятность метаболического взаимодействия со стирипентолом считается незначительной; при желудочно-кишечных реакциях вроде потери аппетита и снижения массы тела суточную дозу уменьшали примерно на 30% в неделю |
| Нарушения функции печени или почек | стирипентол не рекомендуется |
У детей с синдромом Драве, получающих стирипентол в составе комбинации, описано примерно двух-трёхкратное повышение концентрации клобазама и пятикратное — норклобазама в плазме. Ключевое клиническое исследование включало детей от 3 лет: данных о применении у детей младше 12 месяцев мало, и им препарат дают только под строгим врачебным наблюдением, а детей от 6 месяцев до 3 лет наблюдают особенно внимательно. У взрослых от 18 лет длительных наблюдений недостаточно, чтобы подтвердить сохранение эффекта, поэтому лечение продолжают ровно столько, сколько оно приносит пользу.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему или любому вспомогательному веществу. Психозы в прошлом, протекавшие в форме делириозных состояний.
К этому короткому перечню примыкает прямой запрет из раздела предостережений: при лечении синдрома Драве стирипентол не следует применять в сочетании с карбамазепином, фенитоином и фенобарбиталом. Отдельно не рекомендуется применение при нарушении функции печени или почек — специфических клинических данных по этим группам нет.
Особые указания и меры предосторожности
До начала лечения выполняют общий анализ крови и исследование функции печени, а затем повторяют их каждые 6 месяцев, если нет иных клинических показаний. Основание для этого простое: сочетание стирипентола, клобазама и вальпроата может вызывать нейтропению, а стойкая выраженная нейтропения обычно проходит сама после прекращения приёма препарата.
- если на фоне лечения стирипентолом появляются нежелательные явления, уменьшают суточную дозу клобазама или вальпроата — то есть корректируют схему целиком, а не только третий препарат;
- из-за частых нарушений со стороны пищеварительного тракта — отсутствия аппетита, его потери, тошноты и рвоты — при сочетании с вальпроатом внимательно наблюдают за темпом роста ребёнка;
- стирипентол как ингибитор ферментов CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 может значительно повышать концентрации в плазме веществ, метаболизирующихся этими ферментами, и увеличивать риск нежелательных явлений.
О вождении в этой инструкции говорится необычным образом. С одной стороны, от пациентов с установленным синдромом Драве не ожидают, что они будут водить транспорт или обслуживать механизмы — из-за течения основного заболевания и последствий длительного приёма противосудорожных средств. С другой стороны, отдельно оговорено, что стирипентол может вызывать головокружение и атаксию, а значит, во время лечения им управлять транспортом и работать с механизмами не следует.
Взаимодействие с другими препаратами
В терапевтических концентрациях стирипентол значительно тормозит активность нескольких изоферментов CYP450 — в частности CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, — поэтому фармакокинетических взаимодействий с другими лекарствами следует ожидать. Они ведут к росту концентрации действующих веществ в организме, а с ней — к усилению их фармакологического эффекта и нежелательных действий. Влияние других противоэпилептических средств на фармакокинетику самого стирипентола однозначно не установлено.
- нерекомендуемые сочетания, которых избегают, если они не абсолютно необходимы: алкалоиды спорыньи — эрготамин и дигидроэрготамин — из-за риска отравления с угрозой некроза конечностей; цизаприд, галофантрин, пимозид, хинидин и бепридил из-за роста риска аритмий, особенно пируэтной тахикардии; иммунодепрессанты такролимус, циклоспорин и сиролимус, концентрация которых в крови растёт; статины, у которых растёт риск дозозависимых явлений вроде рабдомиолиза;
- сочетания, требующие осторожности: мидазолам, триазолам и алпразолам — возможно нарушение печёночного метаболизма с ростом концентрации бензодиазепинов и избыточной седацией; хлорпромазин, центральное угнетающее действие которого стирипентол усиливает;
- с осторожностью применяют вещества, метаболизирующиеся через CYP2C19 — циталопрам, омепразол — и через CYP3A4: ингибиторы протеазы ВИЧ, антигистаминные, блокаторы кальциевых каналов, пероральные контрацептивы, кодеин; сочетаний с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический индекс, избегают;
- торможение CYP2C19 и CYP3A4 даёт взаимодействия с фенобарбиталом, примидоном, фенитоином, карбамазепином, клобазамом, вальпроатом, диазепамом, этосуксимидом и тиагабином: их концентрации в плазме растут вместе с риском передозировки, поэтому их контролируют и при необходимости дозы меняют;
- данных о торможении CYP1A2 мало, поэтому взаимодействия с теофиллином и кофеином исключить нельзя: торможение их печёночного метаболизма способно поднять концентрацию до токсической, и сочетания не рекомендуются — это касается не только лекарств, но и напитков типа колы и шоколада со следовыми количествами теофиллина.
Есть и обратные примеры. Для топирамата, который во французской программе добавляли к стирипентолу с клобазамом и вальпроатом у 41% из 230 пациентов, необходимости менять дозу не обнаружили. Для леветирацетама метаболических взаимодействий не ожидается вовсе, поскольку он в значительной степени не подвергается печёночному метаболизму.
Беременность и грудное вскармливание
Частота пороков развития у детей женщин, страдающих эпилепсией, в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, где она составляет около 3%. Признанные данные указывают, что рост частоты вызван лечением, а внутри леченой популяции частота выше при многокомпонентной терапии. Тем не менее прерывать эффективное противоэпилептическое лечение у беременных не следует: обострение болезни неблагоприятно и для матери, и для плода.
О системном воздействии стирипентола при беременности данных нет. Исследования на животных, получавших дозы, нетоксичные для самок, не показали прямого или косвенного вредного влияния на течение беременности, развитие плода, роды и послеродовое развитие. С учётом показания применения препарата у беременных или женщин детородного возраста не ожидается; беременным его назначают с осторожностью и рекомендуют эффективную контрацепцию. Исследований выделения препарата в грудное молоко у людей не проводилось, но, поскольку у коз стирипентол проникает из плазмы в молоко, кормление грудью во время лечения не рекомендуется, а если лечение продолжают, за грудным ребёнком строго наблюдают.
Нежелательные явления
Чаще чем у одного пациента из десяти встречались отсутствие аппетита, снижение массы тела, бессонница, сонливость, атаксия, гипотония и дистония. Многие из перечисленных ниже явлений — следствие роста концентрации других противосудорожных препаратов в плазме, и они могут пройти после уменьшения дозы этих средств.
- очень часто: отсутствие аппетита и его потеря, снижение массы тела, особенно при сочетании с вальпроатом натрия, бессонница, сонливость, атаксия, гипотония, дистония;
- часто: нейтропения, агрессивность, раздражительность, нарушения поведения, бунтарское поведение, повышенная возбудимость, нарушения сна, гиперкинезы, тошнота, рвота, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — особенно при сочетании с карбамазепином и вальпроатом;
- нечасто: двоение в глазах при сочетании с карбамазепином, повышенная чувствительность к свету, сыпь, кожная аллергия, крапивница, утомляемость;
- редко: отклонения в результатах печёночных проб.
Отдельно стоит отметить нейтропению: стойкая нейтропения значительной выраженности обычно проходит самостоятельно после отмены препарата, и именно ради её раннего выявления сделан контроль крови каждые полгода.
Передозировка
Клинических данных о передозировке стирипентола нет. Применяют поддерживающее симптоматическое лечение в отделении интенсивной терапии.
Практически более вероятна другая ситуация, и инструкция описывает её подробно: не передозировка самого стирипентола, а передозировка клобазама на его фоне. Концентрация клобазама при добавлении стирипентола растёт в 2–3 раза, норклобазама — в 5 раз, и проявляется это сонливостью, снижением давления и раздражительностью у младших детей. В этом случае уменьшают суточную дозу клобазама на 25% в неделю.
Как получить рецепт на Diacomit онлайн
Препарат назначается по рецепту и только в рамках определённой схемы: при синдроме Драве, третьим препаратом к клобазаму и вальпроату, когда генерализованные тонико-клонические приступы оказались устойчивыми к этим двум средствам. Поэтому разговор с врачом начинается с подтверждённого диагноза, возраста ребёнка и того, какие дозы клобазама и вальпроата пациент получает сейчас.
К консультации стоит подготовить свежие результаты общего анализа крови и печёночных проб — они нужны до начала лечения и потом каждые полгода, — а также полный список принимаемых препаратов. Отдельно сообщают о карбамазепине, фенитоине и фенобарбитале, которые с этой схемой не сочетают, о болезнях печени и почек, о психозах с делириозными состояниями в прошлом, а для подростков и взрослых — о беременности и контрацепции. Врач на онлайн-консультации оценит эти обстоятельства и при отсутствии противопоказаний выпишет электронный рецепт.
