Atorvasterol®: skład i postać farmaceutyczna
Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej. Cztery moce są potrzebne dlatego, że dawkę dobiera się według wyjściowego stężenia cholesterolu LDL, celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.
Dawkę dobową przyjmuje się w całości, jednorazowo, o dowolnej porze i niezależnie od posiłków. Jeszcze jeden warunek dotyczy nie tabletki, lecz talerza: przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien przejść na standardową dietę ubogocholesterolową i kontynuować ją w jego trakcie.
Jak działa Atorvasterol®
Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Enzym ten ogranicza szybkość syntezy cholesterolu: katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, a mewalonian jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Blokując enzym, lek zamyka produkcję cholesterolu w najwęższym miejscu łańcucha.
Dalej pracuje wątroba. Triglicerydy i cholesterol są w niej wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości, a te przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z nich lipoproteiny niskiej gęstości są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL. Stąd zrozumiałe, dlaczego spada nie tylko cholesterol całkowity, ale i LDL wraz z apolipoproteiną B i triglicerydami.
Wskazania
Wskazania dzielą się na dwie duże części — obniżanie cholesterolu i zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Pierwsza część obejmuje z kolei trzy różne sytuacje.
- hipercholesterolemia pierwotna, w tym heterozygotyczna rodzinna, oraz hiperlipidemia złożona (mieszana) — odpowiadające typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona — u dorosłych, młodzieży i dzieci od 10. roku życia, gdy odpowiedź na dietę i inne metody niefarmakologiczne jest niewystarczająca;
- u dorosłych z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lek obniża cholesterol całkowity i LDL, ale nie w pojedynkę: jest dodatkiem do innych sposobów leczenia hipolipemizującego, na przykład aferezy LDL, albo stosuje się go wtedy, gdy takie sposoby są niedostępne;
- zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko ocenia się jako duże — wraz z korygowaniem pozostałych czynników ryzyka.
W profilaktyce jest subtelność związana z mocami: dla dawek 10, 20 i 40 mg wskazanie sformułowano szerzej — zapobieganie pierwszemu i kolejnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym — a dla dawki 80 mg mowa o dużym ryzyku pierwszego zdarzenia.
Sposób stosowania i dawkowanie
Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę, a maksymalna 80 mg raz na dobę. Zmian dawki dokonuje się nie częściej niż co 4 tygodnie: w krótszym czasie na ocenę efektu jest za wcześnie.
| Sytuacja | Schemat |
| Hipercholesterolemia pierwotna i mieszana hiperlipidemia | większości pacjentów wystarcza 10 mg na dobę; skuteczność widać w ciągu 2 tygodni, maksymalną odpowiedź osiąga się zwykle w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przy długotrwałym leczeniu |
| Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna | start 10 mg na dobę, zwiększanie co 4 tygodnie do 40 mg; dalej albo do maksimum 80 mg, albo 40 mg wraz z lekami wiążącymi kwasy żółciowe |
| Profilaktyka pierwotna | w badaniach stosowano 10 mg na dobę; aby osiągnąć docelowe stężenie LDL, konieczne mogą być większe dawki |
| Profilaktyka wtórna | zalecana dawka początkowa 80 mg na dobę; można ją zmniejszyć w trakcie leczenia, jeśli docelowe stężenie LDL się utrzymuje |
| Dzieci i młodzież od 10 lat | start 10 mg na dobę, w razie potrzeby do 20 mg; danych o wyższych dawkach jest mało, leczenie prowadzi specjalista od zaburzeń lipidowych |
Poszczególne grupy wymagają innej uwagi. Przy zaburzeniach czynności nerek dawki nie trzeba zmieniać; przy zaburzeniach czynności wątroby lek stosuje się ostrożnie, a przy czynnej chorobie wątroby jest przeciwwskazany. U osób powyżej 70. roku życia bezpieczeństwo i skuteczność zalecanych dawek są takie same jak w populacji ogólnej, a dzieciom poniżej 10 lat atorwastatyny się nie zaleca. I jedno ograniczenie dotyczące skojarzeń: u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C z elbaswirem i grazoprewirem dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.
Przeciwwskazania
Zakazy są cztery, a trzy z nich dotyczą wątroby i ciąży. Lek jest przeciwwskazany przy nadwrażliwości na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Jest przeciwwskazany przy czynnej chorobie wątroby, a także przy niewyjaśnionej, trwale zwiększonej aktywności aminotransferaz w surowicy przekraczającej ponad trzykrotnie górną granicę normy.
Trzeci zakaz dotyczy kobiet i sformułowano go szeroko: ciąża, okres karmienia piersią oraz każda kobieta w wieku rozrodczym niestosująca skutecznych metod zapobiegania ciąży. Czwarty to jedyne przeciwwskazanie lekowe: równoczesne przyjmowanie leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierających glekaprewir z pibrentaswirem.
Ostrzeżenia specjalne i środki ostrożności
Wątrobę kontroluje się przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie, a przy objawach uszkodzenia wątroby — poza harmonogramem. Jeśli aktywność aminotransferaz wzrosła, pacjenta monitoruje się aż do ustąpienia zaburzeń, a przy utrzymującym się zwiększeniu powyżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy dawkę się zmniejsza albo lek odstawia. Ostrożność potrzebna jest też tym, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu lub mają choroby wątroby w wywiadzie. Osobne ostrzeżenie wiąże się z udarem: w analizie post-hoc u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy niedawno przebyli udar mózgu lub epizod TIA, udary krwotoczne przy dawce 80 mg występowały częściej niż przy placebo.
- przed rozpoczęciem leczenia kinazę kreatynową bada się przy upośledzeniu czynności nerek, niedoczynności tarczycy, chorobach mięśni u pacjenta lub w rodzinie, przy wcześniejszym uszkodzeniu mięśni po statynach czy fibratach, przy chorobach wątroby i nadużywaniu alkoholu, a po 70. roku życia — z uwzględnieniem innych czynników ryzyka;
- w trakcie leczenia pacjent ma obowiązek niezwłocznie zgłaszać bóle mięśniowe, kurcze lub osłabienie mięśni, zwłaszcza jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie albo gorączka;
- przy zwiększeniu kinazy kreatynowej powyżej 5 górnych granic normy lek się odstawia, a przy nasilonych dolegliwościach mięśniowych odstawienie rozważa się nawet przy wartości poniżej tego progu; przy wzroście ponad 10-krotnym lub przy podejrzeniu rabdomiolizy leczenie przerywa się obowiązkowo.
Sens tego protokołu polega na tym, że atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, w rzadkich przypadkach uszkadza mięśnie szkieletowe — od bólów mięśniowych i zapalenia mięśni po miopatię i rabdomiolizę, stan potencjalnie zagrażający życiu, z wielokrotnym wzrostem kinazy kreatynowej, mioglobinemią i mioglobinurią aż do niewydolności nerek. Ryzyko rośnie przy skojarzeniu z lekami zwiększającymi stężenie atorwastatyny. Równoczesnego stosowania z kwasem fusydowym nie zaleca się, a na czas takiej terapii atorwastatynę lepiej odstawić. I wreszcie statyny zwiększają stężenie glukozy i u części pacjentów z wysokim ryzykiem cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą opieki diabetologicznej; korzyść ze zmniejszenia ryzyka naczyniowego to jednak przeważa, więc leczenia się nie przerywa, lecz pacjentów z grupy ryzyka kontroluje.
Interakcje z innymi lekami
Cały obraz interakcji wynika z dwóch faktów: atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 i jest substratem transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Dlatego wszystko, co hamuje CYP3A4 albo transportery białkowe, zwiększa stężenie atorwastatyny w osoczu, a wraz z nim ryzyko miopatii.
- silnych inhibitorów CYP3A4 — cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu oraz inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru i darunawiru — w miarę możliwości się nie łączy; jeśli uniknąć się nie da, bierze się mniejszą dawkę początkową i maksymalną oraz monitoruje pacjenta;
- umiarkowane inhibitory CYP3A4 — erytromycyna, diltiazem, werapamil, flukonazol — także podwyższają stężenie, a dla erytromycyny ze statynami wykazano wzrost ryzyka miopatii;
- induktory cytochromu P450 3A — efawirenz, ryfampicyna, dziurawiec — przeciwnie, zmniejszają stężenie atorwastatyny w zmiennym stopniu;
- u ryfampicyny mechanizm jest podwójny — indukcja enzymu i zahamowanie transportera OATP1B1 w hepatocytach — dlatego atorwastatynę przyjmuje się jednocześnie z nią: opóźnione podanie wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia;
- ryzyko miopatii zwiększają też leki zdolne wywołać ją samodzielnie: pochodne kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, ezetymib i niacyna.
Praktyczny wniosek jest prosty: jeśli bez leku wchodzącego w interakcję nie da się obejść, warto poszukać alternatywy, która w nią nie wchodzi, a jeśli jej nie ma — rozważyć korzyści i ryzyko oraz zmniejszyć maksymalną dawkę atorwastatyny.
Ciąża i karmienie piersią
Atorwastatyna jest przeciwwskazana w ciąży, a zakaz sięga dalej niż sama ciąża: kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży nie ustalono, kontrolowanych badań klinicznych nie przeprowadzono, a po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.
Charakterystyka osobno tłumaczy, dlaczego przerwanie leczenia nie jest groźne. Miażdżyca jest procesem przewlekłym, a zwykłe zaprzestanie stosowania leków obniżających stężenie lipidów na czas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Dlatego leczenie przerywa się na czas trwania ciąży albo do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży. Przy karmieniu piersią atorwastatyna również jest przeciwwskazana: czy ona i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego, nie wiadomo, ale u szczurów stężenia w mleku i osoczu są podobne, a działania niepożądane u dziecka mogą być ciężkie.
Działania niepożądane
Warto podać skalę danych: w bazie badań kontrolowanych placebo 16 066 pacjentów leczono średnio 53 tygodnie, a z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 5,2% na atorwastatynie wobec 4,0% na placebo. Często występują zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, reakcje alergiczne, hiperglikemia, ból głowy, bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa, zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności i biegunka, bóle mięśni, stawów i kończyn, kurcze mięśni, obrzęk stawów i ból pleców, a także nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby i zwiększenie kinazy kreatynowej.
Niezbyt często notuje się hipoglikemię, zwiększenie masy ciała, anoreksję, koszmary senne i bezsenność, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku i amnezję, nieostre widzenie, szumy uszne, wymioty, ból brzucha, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, pokrzywkę, wysypkę, świąd, łysienie, złe samopoczucie, osłabienie i obrzęki obwodowe. Rzadko opisano małopłytkowość, neuropatię obwodową, cholestazę, obrzęk naczynioruchowy i wysypkę pęcherzową, w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, a także miopatię, zapalenie mięśni, rabdomiolizę i zerwania ścięgien. Bardzo rzadko — anafilaksję, utratę słuchu, niewydolność wątroby i ginekomastię.
Przedawkowanie
Ani odtrutki, ani osobnego schematu postępowania w przedawkowaniu atorwastatyny charakterystyka nie opisuje: swoistego leczenia po prostu nie ma. Pozostaje leczenie objawowe, a w razie konieczności środki podtrzymujące czynności życiowe.
Dwa parametry kontroluje się osobno — czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej. Jeszcze jedno warto wiedzieć wcześniej: hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, ponieważ lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
Jak otrzymać receptę na Atorvasterol® online
Statyny to ten przypadek, w którym recepta jest potrzebna nie tyle dla pierwszego przepisania, ile dla kontroli: testy czynności wątroby przed rozpoczęciem i okresowo, kinaza kreatynowa przy czynnikach ryzyka, zmiana dawki nie częściej niż co 4 tygodnie. Lekarzowi potrzebne są więc twoje wyniki badań i lista leków. Na stronie e-zdrowie.com wypełnia się ankietę medyczną, lekarz analizuje odpowiedzi i, jeśli lek jest odpowiedni, wystawia e-receptę: kod przychodzi wiadomością, a na jego podstawie tabletki wyda każda polska apteka.
Ankietę zacznij od lipidów i wątroby: podaj ostatni lipidogram z cholesterolem całkowitym, LDL i triglicerydami, datę badania, a także ALT i AST — przy trwałym trzykrotnym przekroczeniu normy lek jest przeciwwskazany. Napisz, od jak dawna stosujesz dietę ubogocholesterolową i czy leczyłeś się wcześniej statynami; jeśli tak, czy były dolegliwości mięśniowe. Koniecznie wymień leki: przeciwwirusowe przeciw WZW C z glekaprewirem i pibrentaswirem są niezgodne z atorwastatyną, przy elbaswirze i grazoprewirze dawka jest ograniczona do 20 mg, a cyklosporyna, klarytromycyna, azolowe przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy HIV, werapamil, diltiazem, fibraty, ezetymib i niacyna wymagają mniejszej dawki i obserwacji. Poinformuj o chorobach nerek i tarczycy, o chorobach mięśni u ciebie i w rodzinie, o ilości alkoholu oraz o przebytym udarze lub epizodzie TIA. Kobiety w wieku rozrodczym muszą podać metodę antykoncepcji: bez niej leku się nie przepisuje.
