Atorvasterol®: состав и форма выпуска
Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг аторвастатина в форме кальциевой соли. Четыре дозировки нужны потому, что дозу здесь подбирают по исходному уровню холестерина ЛПНП, по поставленной цели и по ответу пациента на лечение.
Суточную дозу принимают целиком, за один раз, в любое время дня и независимо от еды. Ещё одно условие относится не к таблетке, а к тарелке: до начала лечения пациент должен перейти на стандартную диету с низким содержанием холестерина и продолжать её во время лечения.
Как действует Atorvasterol®
Аторвастатин — избирательный конкурентный ингибитор редуктазы ГМГ-КоА. Этот фермент ограничивает скорость синтеза холестерина: он катализирует превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, а мевалонат служит предшественником стеролов, в том числе холестерина. Заблокировав фермент, препарат перекрывает производство холестерина в самом узком месте цепочки.
Дальше работает печень. В ней триглицериды и холестерин встраиваются в липопротеины очень низкой плотности, и те переносятся плазмой к периферическим тканям. Образующиеся из них липопротеины низкой плотности распадаются главным образом через рецепторы с высоким сродством к ЛПНП. Отсюда понятно, почему падает не только общий холестерин, но и ЛПНП с аполипопротеином B и триглицеридами.
Показания
Показания делятся на две большие части — снижение холестерина и профилактика сердечно-сосудистых событий. Первая часть, в свою очередь, охватывает три разные ситуации.
- первичная гиперхолестеринемия, в том числе гетерозиготная семейная, и смешанная гиперлипидемия — соответствующие типам IIa и IIb по классификации Фредриксона — у взрослых, подростков и детей от 10 лет, когда ответ на диету и другие немедикаментозные меры недостаточен;
- у взрослых с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии препарат снижает общий холестерин и ЛПНП, но не в одиночку: он идёт добавкой к другим способам снижения липидов, например к аферезу ЛПНП, либо применяется тогда, когда такие способы недоступны;
- профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых с высокой оценкой риска — вместе с коррекцией остальных факторов риска.
В профилактике есть тонкость, связанная с дозировками: для доз 10, 20 и 40 мг показание сформулировано шире — профилактика первого и последующих сердечно-сосудистых событий, — тогда как для дозы 80 мг речь идёт о высокой оценке риска первого события.
Способ применения и дозировка
Обычная начальная доза — 10 мг один раз в сутки, максимальная — 80 мг один раз в сутки. Изменять дозу можно не чаще чем раз в 4 недели: за меньший срок судить об эффекте рано.
| Ситуация | Схема |
| Первичная гиперхолестеринемия и смешанная гиперлипидемия | большинству пациентов хватает 10 мг в сутки; эффект виден за 2 недели, максимальный ответ обычно достигается за 4 недели и сохраняется при длительном лечении |
| Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия | старт 10 мг в сутки, повышение каждые 4 недели до 40 мг; дальше либо до максимума 80 мг, либо 40 мг вместе с препаратами, связывающими жёлчные кислоты |
| Первичная профилактика | в исследованиях применяли 10 мг в сутки; чтобы выйти на целевой уровень ЛПНП, могут понадобиться большие дозы |
| Вторичная профилактика | рекомендуемая начальная доза 80 мг в сутки; её можно снизить в ходе лечения, если целевой уровень ЛПНП удерживается |
| Дети и подростки от 10 лет | старт 10 мг в сутки, при необходимости до 20 мг; данных о более высоких дозах мало, лечение ведёт специалист по липидам |
Отдельные группы требуют разного внимания. При нарушении функции почек дозу менять не нужно; при нарушении функции печени препарат применяют осторожно, а при активном заболевании печени он противопоказан. У людей старше 70 лет безопасность и эффективность рекомендуемых доз такие же, как в общей популяции, а детям младше 10 лет аторвастатин не рекомендуется. И одно ограничение по сочетанию: у пациентов, получающих противовирусные средства против гепатита C с элбасвиром и гразопревиром, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.
Противопоказания
Запретов четыре, и три из них о печени и беременности. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к действующему или любому вспомогательному веществу. Он противопоказан при активном заболевании печени, а также при необъяснимом стойком повышении активности аминотрансфераз в сыворотке, превышающем верхнюю границу нормы более чем втрое.
Третий запрет касается женщин и сформулирован широко: беременность, период грудного вскармливания и любая женщина детородного возраста, не применяющая эффективных методов предупреждения беременности. Четвёртый — единственное лекарственное противопоказание: одновременный приём противовирусных средств для лечения гепатита C, содержащих глекапревир с пибрентасвиром.
Особые указания и меры предосторожности
Печень контролируют до начала лечения и периодически в его ходе, а при признаках повреждения печени — вне графика. Если аминотрансферазы выросли, пациента наблюдают до нормализации, а при стойком повышении больше трёх верхних границ нормы дозу снижают или препарат отменяют. Осторожность нужна и тем, кто много пьёт или имеет болезни печени в анамнезе. Отдельное предупреждение связано с инсультом: в анализе post-hoc у пациентов без ишемической болезни сердца, недавно перенёсших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, геморрагические инсульты на дозе 80 мг встречались чаще, чем на плацебо.
- до начала лечения креатинкиназу проверяют при нарушении функции почек, гипотиреозе, болезнях мышц у пациента или в семье, при прежнем повреждении мышц на статинах или фибратах, при болезнях печени и злоупотреблении алкоголем, а после 70 лет — с учётом других факторов риска;
- во время лечения пациент обязан немедленно сообщать о мышечной боли, судорогах или слабости, особенно если к ним присоединяются общее недомогание или лихорадка;
- при повышении креатинкиназы больше 5 верхних границ нормы препарат отменяют, а при выраженных мышечных жалобах отмену рассматривают даже при значении ниже этого порога; при росте больше чем в 10 раз или при подозрении на рабдомиолиз лечение прекращают обязательно.
Смысл протокола в том, что аторвастатин, как и другие ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, в редких случаях повреждает скелетные мышцы — от миалгии и миозита до миопатии и рабдомиолиза, состояния, потенциально угрожающего жизни, с многократным ростом креатинкиназы, миоглобинемией и миоглобинурией вплоть до почечной недостаточности. Риск растёт при сочетании с препаратами, повышающими концентрацию аторвастатина. Одновременное применение с фузидовой кислотой не рекомендуется, и на время такой терапии аторвастатин лучше отменить. И наконец, статины повышают уровень глюкозы и у части пациентов с высоким риском диабета могут вызвать гипергликемию, требующую диабетологического наблюдения; польза от снижения сосудистого риска это перевешивает, поэтому лечение не прерывают, но пациентов из группы риска контролируют.
Взаимодействие с другими препаратами
Вся картина взаимодействий выводится из двух фактов: аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 и является субстратом транспортного белка захвата в печени OATP1B1. Поэтому всё, что тормозит CYP3A4 или транспортные белки, повышает концентрацию аторвастатина в плазме и вместе с ней риск миопатии.
- сильные ингибиторы CYP3A4 — циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир и дарунавир, — по возможности не сочетают; если избежать нельзя, берут меньшую начальную и максимальную дозу и наблюдают пациента;
- умеренные ингибиторы CYP3A4 — эритромицин, дилтиазем, верапамил, флуконазол — тоже повышают концентрацию, и для эритромицина со статинами показан рост риска миопатии;
- индукторы цитохрома P450 3A — эфавиренз, рифампицин, зверобой — наоборот, снижают концентрацию аторвастатина в разной степени;
- у рифампицина механизм двойной — индукция фермента и торможение транспортёра OATP1B1 в гепатоцитах, — поэтому аторвастатин принимают одновременно с ним: отсроченный приём заметно снижал концентрацию;
- риск миопатии повышают и препараты, самостоятельно способные её вызывать: производные фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, эзетимиб и ниацин.
Практический вывод простой: если без взаимодействующего препарата не обойтись, стоит поискать альтернативу, которая в это взаимодействие не вступает, а если её нет — взвесить пользу и риск и снизить максимальную дозу аторвастатина.
Беременность и грудное вскармливание
Аторвастатин противопоказан при беременности, и запрет распространяется дальше самой беременности: женщины детородного возраста во время лечения должны применять эффективные методы её предупреждения. Безопасность применения у беременных не установлена, контролируемых клинических исследований не проводили, а после внутриутробного воздействия ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА описаны редкие случаи врождённых пороков; исследования на животных показали вредное влияние на репродукцию.
Инструкция отдельно объясняет, почему прервать лечение не страшно. Атеросклероз — процесс хронический, и обычная отмена гиполипидемических препаратов на время беременности мало влияет на отдалённый риск при первичной гиперхолестеринемии. Поэтому лечение прекращают на время беременности или до тех пор, пока не выяснится, что пациентка не беременна. При грудном вскармливании аторвастатин тоже противопоказан: проникает ли он и его метаболиты в женское молоко, неизвестно, но у крыс концентрации в молоке и плазме близки, а нежелательные реакции у ребёнка могут быть тяжёлыми.
Побочные действия
Масштаб данных стоит назвать: в базе плацебо-контролируемых исследований 16 066 пациентов лечились в среднем 53 недели, и из-за нежелательных реакций лечение прекратили 5,2% на аторвастатине против 4,0% на плацебо. Часто встречаются воспаление слизистой оболочки носа и глотки, аллергические реакции, гипергликемия, головная боль, боли в горле и гортани, носовое кровотечение, запор, вздутие, диспепсия, тошнота и диарея, боли в мышцах, суставах и конечностях, судороги мышц, отёк суставов и боль в спине, а также отклонения в печёночных пробах и рост креатинкиназы.
Нечасто отмечают гипогликемию, увеличение массы тела, анорексию, кошмары и бессонницу, головокружение, парестезии, нарушения вкуса и амнезию, нечёткое зрение, шум в ушах, рвоту, боль в животе, панкреатит, гепатит, крапивницу, сыпь, зуд, облысение, недомогание, слабость и периферические отёки. Редко описаны тромбоцитопения, периферическая нейропатия, холестаз, ангионевротический отёк и буллёзная сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, а также миопатия, миозит, рабдомиолиз и разрывы сухожилий. Очень редко — анафилаксия, потеря слуха, печёночная недостаточность и гинекомастия.
Передозировка
Ни антидота, ни отдельной схемы действий при передозировке аторвастатина инструкция не описывает: специфического лечения попросту не существует. Остаётся симптоматическая терапия, а при необходимости — средства поддержания жизненных функций.
Два показателя контролируют отдельно — функцию печени и активность креатинкиназы. Ещё одно стоит знать заранее: гемодиализ клиренс аторвастатина существенно не увеличит, потому что препарат в значительной степени связывается с белками плазмы.
Как получить рецепт на Atorvasterol® онлайн
Статины — тот случай, когда рецепт нужен не столько ради первого назначения, сколько ради контроля: печёночные пробы до начала и периодически, креатинкиназа при факторах риска, пересмотр дозы не чаще раза в 4 недели. Врачу поэтому нужны ваши анализы и список лекарств. На сайте e-zdrowie.com вы заполняете медицинскую анкету, врач разбирает ответы и, если препарат подходит, выписывает электронный рецепт: код приходит сообщением, и по нему таблетки выдаст любая польская аптека.
Начните анкету с липидов и печени: приведите последнюю липидограмму с общим холестерином, ЛПНП и триглицеридами, дату анализа, а также АЛТ и АСТ — при стойком превышении нормы втрое препарат противопоказан. Расскажите, сколько вы держите диету с низким содержанием холестерина и лечились ли раньше статинами; если да — были ли мышечные жалобы. Обязательно перечислите лекарства: противовирусные против гепатита C с глекапревиром и пибрентасвиром несовместимы с аторвастатином, с элбасвиром и гразопревиром доза ограничена 20 мг, а циклоспорин, кларитромицин, азольные противогрибковые, ингибиторы протеазы ВИЧ, верапамил, дилтиазем, фибраты, эзетимиб и ниацин требуют меньшей дозы и наблюдения. Сообщите о болезнях почек и щитовидной железы, о мышечных болезнях у вас и в семье, о количестве алкоголя и о перенесённых инсульте или транзиторной ишемической атаке. Женщинам детородного возраста нужно указать метод контрацепции: без него препарат не назначают.
