Abagat: skład i postać
Jedna kapsułka twarda zawiera 110 mg lub 150 mg eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu. Kapsułki przyjmuje się niezależnie od posiłku, połykając je w całości i popijając szklanką wody, aby zawartość łatwiej przedostała się do żołądka.
Jedno zalecenie z charakterystyki warto zapamiętać dosłownie: kapsułki nie wolno otwierać, bo zwiększa to ryzyko krwawienia. Otoczka nie jest tu ozdobą, tylko częścią dawkowania — proszek wysypany z kapsułki wchłania się inaczej i pacjent dostaje inną dawkę niż ta, którą przepisał lekarz.
Jak działa Abagat
Eteksylan dabigatranu sam z siebie nie działa: to małocząsteczkowy prolek pozbawiony działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym szybko się wchłania i przekształca w dabigatran pod wpływem esterazy w osoczu i w wątrobie. To właśnie dabigatran okazuje się substancją czynną, którą znajduje się w osoczu.
Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny. Trombina to proteaza serynowa przekształcająca fibrynogen w fibrynę na ostatnim etapie krzepnięcia, więc jej zablokowanie nie pozwala powstać zakrzepowi. Lek hamuje przy tym zarówno wolną trombinę, jak i trombinę już związaną z fibryną, a także wywołaną przez trombinę agregację płytek.
Wskazania
U dorosłych lek stosuje się w trzech kierunkach. Pierwszy to prewencja udarów i zatorowości systemowej w niezastawkowym migotaniu przedsionków, jeśli występuje choć jeden czynnik ryzyka: przebyty udar albo przemijający atak niedokrwienny, wiek 75 lat i więcej, niewydolność serca klasy II lub wyższej według NYHA, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze. Drugi to leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz prewencja ich nawrotów.
Trzeci kierunek przypadł dawce 110 mg: pierwotna prewencja żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dorosłych po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego.
Sposób stosowania i dawkowanie
W migotaniu przedsionków, a także w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej standardowa dawka dobowa wynosi 300 mg, czyli po jednej kapsułce 150 mg dwa razy na dobę. W zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej poprzedza to co najmniej pięć dni leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo. Kapsułki przyjmuje się rano i wieczorem, w miarę możliwości w odstępie 12 godzin. Pominiętą dawkę można przyjąć, jeśli do następnej pozostało więcej niż 6 godzin; dawki podwójnej nie przyjmuje się nigdy.
| Komu | Dawka dobowa | Co rozstrzyga o wyborze |
| Większości dorosłych | 300 mg: po 150 mg dwa razy na dobę | to dawka domyślna w migotaniu przedsionków i w zakrzepicy żylnej |
| Pacjentom w wieku 80 lat i więcej | 220 mg: po 110 mg dwa razy na dobę | zmniejszenie dawki jest obowiązkowe, bez dyskusji |
| Przyjmującym werapamil | 220 mg: po 110 mg dwa razy na dobę | werapamil zwiększa stężenie dabigatranu; obie kapsułki przyjmuje się jednocześnie |
| Wiek 75—80 lat | 300 albo 220 mg | lekarz waży ryzyko zakrzepicy wobec ryzyka krwawienia u konkretnego pacjenta |
| Klirens kreatyniny 30—50 ml/min | 300 albo 220 mg | to samo ważenie, a do tego ścisła obserwacja kliniczna |
| Zapalenie żołądka, przełyku, choroba refluksowa | 300 albo 220 mg | u tych pacjentów ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego jest wyższe |
Wszystko zaczyna się od nerek. Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowo oblicza się klirens kreatyniny metodą Cockcrofta-Gaulta, żeby odsiać pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, przy których lek jest przeciwwskazany. U osób powyżej 75 lat oraz przy łagodnym lub umiarkowanym pogorszeniu czynności nerek ocenia się ją nie rzadziej niż raz w roku. Czas leczenia zależy od wskazania: w migotaniu przedsionków terapię prowadzi się długotrwale, a w zakrzepicy żylnej minimalny okres trzech miesięcy wybiera się wtedy, gdy czynnik ryzyka był przejściowy — operacja, uraz, unieruchomienie — i przedłuża się go przy stałych czynnikach ryzyka lub przy niejasnej przyczynie zakrzepicy.
Przeciwwskazania
Pierwsza grupa zakazów dotyczy samego organizmu: nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą; ciężkie zaburzenia czynności nerek u dorosłych przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min; czynne, istotne klinicznie krwawienie; zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby mogąca wpłynąć na przeżycie. Osobno wymieniono stany uznane same w sobie za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia: owrzodzenie przewodu pokarmowego obecnie lub w niedalekiej przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe i istotne nieprawidłowości naczyniowe mózgu lub rdzenia kręgowego.
Druga grupa dotyczy połączeń. Zakazane jest jednoczesne stosowanie jakichkolwiek innych leków przeciwzakrzepowych — heparyny niefrakcjonowanej, heparyn drobnocząsteczkowych, pochodnych heparyny, doustnych antykoagulantów w rodzaju warfaryny, rywaroksabanu i apiksabanu. Zakazane są też silne inhibitory P-glikoproteiny: ketokonazol stosowany układowo, cyklosporyna, itrakonazol, dronedaron oraz połączenie glekaprewiru z pibrentaswirem. Ostatnie przeciwwskazanie to stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego.
Ostrzeżenia specjalne i środki ostrożności
Krwawienie przy takim leczeniu może zacząć się w każdym miejscu, a główna praktyczna rada charakterystyki brzmi zwyczajnie: niewyjaśniony spadek hemoglobiny, hematokrytu lub ciśnienia tętniczego to powód, by szukać źródła krwawienia, a nie czekać na widoczną krew. Ryzyko podnoszą wiek 75 lat i więcej, umiarkowane pogorszenie czynności nerek, mała masa ciała poniżej 50 kg i wszystko, co zwiększa stężenie dabigatranu w osoczu. Osobno stoją leki wpływające na hemostazę: kwas acetylosalicylowy i klopidogrel, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwdepresyjne z grup SSRI i SNRI. Dla ochrony żołądka lekarz może dołożyć inhibitor pompy protonowej.
Kontrola laboratoryjna jest przy tym leku urządzona nietypowo. Rutynowe mierzenie krzepnięcia nie jest potrzebne, ale przy dodatkowych czynnikach ryzyka ocena działania przeciwzakrzepowego pomaga wykryć nadmierne stężenie: międzynarodowy współczynnik znormalizowany na tle dabigatranu jest niewiarygodny i daje wyniki fałszywie zawyżone, więc nie należy go oznaczać — to zakaz wprost, a nie zalecenie. Z pozostałych spraw ważne są cztery sytuacje. Przed planową operacją przyjmowanie przerywa się co najmniej 24 godziny wcześniej, a przy dużym ryzyku krwawienia lub rozległym zabiegu — na 2—4 dni. Przy znieczuleniu rdzeniowym i zewnątrzoponowym oraz przy nakłuciu lędźwiowym potrzebna jest pełna czynność hemostatyczna, a po usunięciu cewnika do pierwszej dawki odczekuje się co najmniej dwie godziny. Przy ostrej niewydolności nerek leczenie się przerywa. A w zespole antyfosfolipidowym doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim się nie zaleca: u pacjentów z trzema dodatnimi wynikami nawroty zakrzepicy zdarzają się na nich częściej niż na antagonistach witaminy K.
Interakcje z innymi lekami
Interakcje dabigatranu są zaskakująco jednorodne: nie jest on metabolizowany przez układ cytochromu P450 i sam na jego enzymy nie wpływa, więc zwykłych „wątrobowych” interakcji nie ma wcale. Jest za to substratem białka transportowego P-glikoproteiny i niemal cała lista sprowadza się do tego, kto ten transporter hamuje, a kto go rozpędza.
- silne inhibitory P-glikoproteiny — ketokonazol stosowany układowo, cyklosporyna, itrakonazol, dronedaron, glekaprewir z pibrentaswirem — są przeciwwskazane: ketokonazol i dronedaron zwiększają stężenie dabigatranu około 2,4-krotnie;
- inhibitory umiarkowane i słabe — amiodaron, chinidyna, werapamil, tikagrelor, klarytromycyna — wymagają ścisłej obserwacji, a werapamil również zmniejszenia dawki; z powodu długiego wydalania amiodaronu interakcja utrzymuje się kilka tygodni po jego odstawieniu;
- induktorów P-glikoproteiny należy unikać: ryfampicyna zmniejszała stężenie dabigatranu o 65,5%, a razem z nią na liście są dziurawiec, karbamazepina i fenytoina;
- inhibitory proteazy, na przykład rytonawir, nie są zalecane, ponieważ mogą zachowywać się i jak inhibitory, i jak induktory P-glikoproteiny;
- leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe podnoszą ryzyko: w badaniu RE-LY jednoczesne przyjmowanie aspiryny lub klopidogrelu średnio podwajało częstość poważnych krwawień, a innych antykoagulantów — zwiększało ją 2,5-krotnie;
Jedną interakcję warto znać z odwrotnym znakiem, bo nie przeszkadza ona leczeniu. Pantoprazol zmniejsza pole pod krzywą stężenia dabigatranu o około 30%, ale na skuteczność leczenia inhibitory pompy protonowej w badaniach klinicznych nie wpłynęły.
Ciąża i karmienie piersią
Charakterystyka zaczyna nie od ciąży, lecz od zapobiegania jej: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia dabigatranem. Danych o stosowaniu u ciężarnych jest mało, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, a potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane, dlatego leku nie stosuje się w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Przy karmieniu piersią sformułowanie jest ostrzejsze niż zwykle: danych klinicznych o wpływie dabigatranu na niemowlęta nie ma, a na czas leczenia karmienie piersią należy przerwać. Dane o wpływie na płodność pochodzą wyłącznie od zwierząt: u samic po dawce 70 mg/kg zmniejszała się liczba zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i częściej dochodziło do jego utraty przed zagnieżdżeniem, u samców wpływu na płodność nie stwierdzono.
Działania niepożądane
Dabigatran badano u około 64 000 pacjentów, z czego około 35 000 otrzymywało sam lek, a częstość działań niepożądanych mocno zależy od tego, po co go przepisano. Po planowej wymianie stawu biodrowego lub kolanowego, czyli przy krótkiej kuracji do 42 dni, reakcje występowały u około 9% pacjentów; przy migotaniu przedsionków i długim przyjmowaniu do trzech lat — u 22%; przy leczeniu zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej — u 14%, a przy prewencji ich nawrotów — u 15%. Najczęstszym zdarzeniem były, zgodnie z oczekiwaniem, krwawienia: około 14% przy krótkiej kuracji pooperacyjnej, 16,6% przy migotaniu przedsionków i 14,4% przy leczeniu zakrzepicy żylnej.
Za tymi procentami kryją się głównie niewielkie krwawienia — z nosa, z odbytnicy, z żylaków odbytu, do skóry, do dróg moczowych z domieszką krwi w moczu — ale duże krwawienie o dowolnym umiejscowieniu może zagrażać życiu, prowadzić do niepełnosprawności i do zgonu, a krwotok wewnątrzczaszkowy również znajduje się na liście. Poza krwawieniami często występują niedokrwistość i spadek stężenia hemoglobiny, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego — ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności — oraz nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby.
Przedawkowanie
Przedawkowanie dabigatranu oznacza jedno: zwiększone ryzyko krwawienia. Ocenić je pomagają testy krzepliwości, a przede wszystkim kalibrowany ilościowy test czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu, który pozwala określić, kiedy stężenie leku spadnie do potrzebnego poziomu. Ponieważ dabigatran wydalany jest głównie przez nerki, ważne jest utrzymanie wystarczającej diurezy.
Tym, co odróżnia ten lek od większości antykoagulantów, są dwie drogi odwrócenia jego działania. Dabigatran wiąże się z białkami słabo, więc można go usunąć dializą. A dla dorosłych istnieje swoisty czynnik odwracający jego działanie — idarucyzumab; u dzieci i młodzieży jego skuteczności ani bezpieczeństwa nie określono, a leczenie dabigatranem wznawia się 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, o ile stan jest stabilny i uzyskano hemostazę. Przy krwawieniu przyjmowanie się przerywa, szuka się jego źródła i prowadzi leczenie podtrzymujące aż po hemostazę chirurgiczną i przetoczenie.
Jak otrzymać receptę na Abagat online
U dabigatranu wszystko zaczyna się od nerek: przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min lek jest przeciwwskazany, przy 30—50 ml/min dawkę dobiera się indywidualnie, a u osób starszych czynność nerek sprawdza się nie rzadziej niż raz w roku. Dlatego świeży wynik badania jest tu ważniejszy niż opis dolegliwości. Na stronie e-zdrowie.com wypełnia się ankietę medyczną, lekarz analizuje odpowiedzi i, jeśli lek jest odpowiedni, wystawia receptę elektroniczną: kod przychodzi wiadomością, a kapsułki wyda każda polska apteka.
Ankietę zacznij od kreatyniny i klirensu kreatyniny wraz z datą badania, podaj wiek i masę ciała: po 80. roku życia dawkę zmniejsza się obowiązkowo, między 75. a 80. wybiera ją lekarz, a przy masie poniżej 50 kg potrzebna jest baczniejsza obserwacja. Wymień rozpoznanie, z powodu którego potrzebny jest antykoagulant, oraz wszystkie przebyte krwawienia, owrzodzenia, operacje mózgu, rdzenia kręgowego i oka, urazy głowy. Wypisz leki: aspirynę i klopidogrel, leki przeciwbólowe z grupy niesteroidowych przeciwzapalnych, leki przeciwdepresyjne, werapamil, amiodaron, chinidynę, tikagrelor, klarytromycynę, leki przeciwgrzybicze i ryfampicynę — każdy z nich albo zmienia dawkę, albo zamyka drogę temu lekowi. Zgłoś choroby wątroby, sztuczną zastawkę serca i zespół antyfosfolipidowy: to przeciwwskazania wprost albo powód, by wybrać inne leczenie. I podaj planowane operacje oraz zabiegi stomatologiczne — przyjmowanie trzeba będzie przerwać z wyprzedzeniem.
