Abagat: состав и форма выпуска
Одна твёрдая капсула содержит 110 мг или 150 мг дабигатрана этексилата в форме мезилата. Капсулы принимают независимо от еды, проглатывая целиком и запивая стаканом воды, чтобы содержимое легче прошло в желудок.
Одно указание из инструкции стоит запомнить дословно: капсулу нельзя вскрывать, потому что это увеличивает риск кровотечения. Оболочка здесь не украшение, а часть дозировки — высыпанный из капсулы порошок всасывается иначе, и пациент получает не ту дозу, которую назначил врач.
Как действует Abagat
Дабигатрана этексилат сам по себе не действует: это низкомолекулярное пролекарство без фармакологической активности. После приёма внутрь он быстро всасывается и превращается в дабигатран под действием эстеразы в плазме крови и в печени. Именно дабигатран и оказывается тем действующим веществом, которое обнаруживается в плазме.
Дабигатран — сильный, конкурентный, обратимый прямой ингибитор тромбина. Тромбин — это сериновая протеаза, превращающая фибриноген в фибрин на последнем этапе свёртывания, поэтому его блокада не даёт образоваться тромбу. Причём препарат подавляет и свободный тромбин, и тромбин, уже связанный с фибрином, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Показания к применению
У взрослых препарат используют по трём направлениям. Первое — профилактика инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, если есть хотя бы один фактор риска: перенесённый инсульт или транзиторная ишемическая атака, возраст 75 лет и старше, сердечная недостаточность класса II и выше по NYHA, сахарный диабет, артериальная гипертензия. Второе — лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии, а также профилактика их рецидивов.
Третье направление отдано дозе 110 мг: первичная профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых после плановой полной замены тазобедренного или коленного сустава.
Способ применения и дозировка
При фибрилляции предсердий, а также при лечении тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии стандартная суточная доза — 300 мг, то есть по одной капсуле 150 мг дважды в сутки. При венозном тромбозе и эмболии лёгочной артерии этому предшествует не менее пяти дней парентерального антикоагулянта. Капсулы принимают утром и вечером, по возможности с интервалом 12 часов. Пропущенную дозу можно принять, если до следующей осталось больше 6 часов; двойную дозу не принимают никогда.
| Кому | Суточная доза | Что решает выбор |
| Большинство взрослых | 300 мг: по 150 мг дважды в сутки | это доза по умолчанию при фибрилляции предсердий и при венозном тромбозе |
| Пациенты 80 лет и старше | 220 мг: по 110 мг дважды в сутки | снижение дозы обязательное, без обсуждения |
| Принимающие верапамил | 220 мг: по 110 мг дважды в сутки | верапамил повышает концентрацию дабигатрана; обе капсулы принимают одновременно |
| Возраст 75—80 лет | 300 или 220 мг | врач взвешивает риск тромбоза против риска кровотечения у конкретного пациента |
| Клиренс креатинина 30—50 мл/мин | 300 или 220 мг | то же взвешивание, плюс тщательное клиническое наблюдение |
| Гастрит, эзофагит, рефлюксная болезнь | 300 или 220 мг | у этих пациентов выше риск крупного желудочно-кишечного кровотечения |
Всё начинается с почек. До начала лечения обязательно рассчитывают клиренс креатинина по формуле Кокрофта — Голта, чтобы отсеять пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, при котором препарат противопоказан. У пожилых старше 75 лет и при лёгком или умеренном снижении функции почек её оценивают не реже раза в год. Длительность лечения зависит от показания: при фибрилляции предсердий терапию ведут долго, а при венозном тромбозе минимальный срок в три месяца выбирают, если фактор риска был временным — операция, травма, обездвиженность, — и продлевают его при постоянных факторах риска или неясной причине тромбоза.
Противопоказания
Первая группа запретов касается самого организма: повышенная чувствительность к действующему или любому вспомогательному веществу; тяжёлое нарушение функции почек у взрослых при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин; активное клинически значимое кровотечение; нарушение функции печени или заболевание печени, способное повлиять на выживаемость. Отдельно перечислены состояния, которые сами по себе считаются существенным фактором риска тяжёлого кровотечения: язва желудочно-кишечного тракта сейчас или в недавнем прошлом, злокачественные опухоли с высоким риском кровотечения, варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы и значимые сосудистые аномалии мозга или спинного мозга.
Вторая группа касается сочетаний. Запрещено одновременное применение любых других антикоагулянтов — нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов, производных гепарина, пероральных антикоагулянтов вроде варфарина, ривароксабана и апиксабана,. Запрещены и сильные ингибиторы P-гликопротеина: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинация глекапревира с пибрентасвиром. Последнее противопоказание — состояние после имплантации искусственного клапана сердца, требующее антикоагулянтной терапии.
Особые указания и меры предосторожности
Кровотечение при таком лечении может начаться в любом месте, и главный практический совет инструкции звучит буднично: необъяснимое падение гемоглобина, гематокрита или артериального давления — повод искать источник кровотечения, а не ждать видимой крови. Риск повышают возраст 75 лет и старше, умеренное снижение функции почек, низкая масса тела ниже 50 кг и всё, что поднимает концентрацию дабигатрана в плазме. Отдельно стоят препараты, влияющие на гемостаз: ацетилсалициловая кислота и клопидогрел, нестероидные противовоспалительные средства, антидепрессанты групп СИОЗС и СИОЗСН. Для защиты желудка врач может добавить ингибитор протонной помпы.
Лабораторный контроль при этом препарате устроен непривычно. Рутинно измерять свёртываемость не нужно, но при дополнительных факторах риска оценка антикоагулянтного действия помогает выявить избыточную концентрацию: международное нормализованное отношение на фоне дабигатрана недостоверно и даёт ложно завышенные значения, поэтому измерять его не следует — это прямой запрет, а не рекомендация. Из остального важны четыре ситуации. Перед плановой операцией приём прекращают не менее чем за 24 часа, а при высоком риске кровотечения или большом вмешательстве — за 2—4 дня. При спинальной и эпидуральной анестезии и люмбальной пункции нужна полноценная гемостатическая функция, а после удаления катетера до первой дозы выжидают не менее двух часов. При остром нарушении функции почек лечение прекращают. И при антифосфолипидном синдроме прямые пероральные антикоагулянты не рекомендуются: у пациентов с тремя положительными тестами рецидивы тромбозов на них случаются чаще, чем на антагонистах витамина K.
Лекарственные взаимодействия
Взаимодействия дабигатрана удивительно однородны: он не перерабатывается системой цитохрома P450 и сам на её ферменты не влияет, поэтому обычных «печёночных» взаимодействий у него нет вовсе. Зато он субстрат транспортного белка P-гликопротеина, и почти весь список сводится к тому, кто этот транспортёр тормозит, а кто разгоняет.
- сильные ингибиторы P-гликопротеина — кетоконазол системно, циклоспорин, итраконазол, дронедарон, глекапревир с пибрентасвиром — противопоказаны: кетоконазол и дронедарон повышают концентрацию дабигатрана примерно в 2,4 раза;
- умеренные и слабые ингибиторы — амиодарон, хинидин, верапамил, тикагрелор, кларитромицин — требуют тщательного наблюдения, а верапамил ещё и снижения дозы; из-за долгого выведения амиодарона взаимодействие сохраняется несколько недель после его отмены;
- индукторов P-гликопротеина следует избегать: рифампицин снижал концентрацию дабигатрана на 65,5%, а вместе с ним в списке зверобой, карбамазепин и фенитоин;
- ингибиторы протеазы, например ритонавир, не рекомендуются, поскольку могут вести себя и как ингибиторы, и как индукторы P-гликопротеина;
- антиагреганты и антикоагулянты повышают риск: в исследовании RE-LY совместный приём аспирина или клопидогрела в среднем удваивал частоту тяжёлых кровотечений, а других антикоагулянтов — увеличивал её в 2,5 раза;
Два взаимодействия стоит знать с обратным знаком, потому что они не мешают лечению. Пантопразол уменьшает площадь под кривой концентрации дабигатрана примерно на 30%, но на эффективность лечения ингибиторы протонной помпы в клинических исследованиях не повлияли.
Беременность и грудное вскармливание
Инструкция начинает не с беременности, а с её предотвращения: женщинам детородного возраста во время лечения дабигатраном следует избегать наступления беременности. Данных о применении у беременных мало, исследования на животных показали вредное влияние на репродуктивную функцию, а потенциальная опасность для человека неизвестна, поэтому препарат не применяют при беременности, если в этом нет безусловной необходимости.
С грудным вскармливанием формулировка жёстче, чем обычно: клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных детей нет, и на время лечения кормление грудью следует прекратить. Данные о влиянии на плодовитость получены только на животных: у самок в дозе 70 мг/кг уменьшалось число имплантаций оплодотворённой яйцеклетки и чаще происходила её потеря до имплантации, у самцов влияния на плодовитость не обнаружено.
Побочные действия
Дабигатран изучали примерно у 64 000 пациентов, из них около 35 000 получали сам препарат, и частота нежелательных реакций сильно зависит от того, зачем его назначили. После плановой замены тазобедренного или коленного сустава, то есть при коротком курсе до 42 дней, реакции возникали примерно у 9% пациентов; при фибрилляции предсердий и длительном приёме до трёх лет — у 22%; при лечении венозного тромбоза и эмболии лёгочной артерии — у 14%, при профилактике их рецидивов — у 15%. Самым частым событием ожидаемо были кровотечения: около 14% при коротком курсе после операции, 16,6% при фибрилляции предсердий и 14,4% при лечении венозного тромбоза.
За этими процентами скрываются в основном небольшие кровотечения — из носа, из прямой кишки, из геморроидальных узлов, в кожу, в мочевые пути с примесью крови в моче, — но крупное кровотечение любой локализации может угрожать жизни, приводить к инвалидности и к смерти, и внутричерепное кровоизлияние в списке тоже есть. Помимо кровотечений часто встречаются анемия и снижение гемоглобина, нарушения со стороны пищеварения — боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота — и отклонения показателей функции печени.
Передозировка
Передозировка дабигатрана означает одно: повышенный риск кровотечения. Оценить его помогают тесты свёртываемости, и в первую очередь калиброванный количественный тест тромбинового времени в разведённой плазме, который позволяет понять, когда концентрация препарата опустится до нужного уровня. Поскольку дабигатран выводится в основном почками, важно поддерживать достаточное количество мочи.
Отличие этого препарата от большинства антикоагулянтов — два пути отменить его действие. Дабигатран слабо связывается с белками, поэтому его можно удалить диализом. А у взрослых существует специфический препарат, устраняющий его действие, — идаруцизумаб; у детей и подростков его эффективность и безопасность не изучены, и лечение дабигатраном возобновляют через 24 часа после введения идаруцизумаба, если состояние стабильно и гемостаз достигнут. При кровотечении приём прекращают, ищут его источник и проводят поддерживающее лечение вплоть до хирургической остановки и переливания.
Как получить рецепт на Abagat онлайн
У дабигатрана всё начинается с почек: при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин препарат противопоказан, при 30—50 мл/мин дозу выбирают индивидуально, а у пожилых функцию почек проверяют не реже раза в год. Поэтому свежий анализ здесь важнее описания жалоб. На сайте e-zdrowie.com вы заполняете медицинскую анкету, врач разбирает ответы и, если препарат подходит, выписывает электронный рецепт: код приходит сообщением, и по нему капсулы выдаст любая польская аптека.
Начните анкету с креатинина и клиренса креатинина с датой анализа, укажите возраст и массу тела: после 80 лет доза снижается обязательно, в 75—80 лет её выбирает врач, а при массе меньше 50 кг нужно более пристальное наблюдение. Назовите диагноз, из-за которого нужен антикоагулянт, и все перенесённые кровотечения, язвы, операции на мозге, спинном мозге и глазу, травмы головы. Перечислите лекарства: аспирин и клопидогрел, обезболивающие из группы нестероидных противовоспалительных, антидепрессанты, верапамил, амиодарон, хинидин, тикагрелор, кларитромицин, противогрибковые средства и рифампицин — каждое из них либо меняет дозу, либо закрывает препарат. Сообщите о болезнях печени, об искусственном клапане сердца и об антифосфолипидном синдроме: это прямые противопоказания или основание выбрать другое лечение. И укажите планируемые операции и стоматологические вмешательства — приём придётся прервать заранее.
