Ramizek Plus - ulotka, cena, sposób stosowania i przeciwwskazania leku

Ramizek Plus: skład i postać farmaceutyczna

Ramizek Plus to twarde kapsułki zawierające stałe połączenie dwóch substancji czynnych: inhibitora konwertazy angiotensyny – ramiprylu oraz selektywnego beta-adrenolityku – fumaranu bisoprololu. Produkt dostępny jest w kilku kombinacjach dawek ramiprylu i bisoprololu: 2,5/1,25 mg, 2,5/2,5 mg, 5/2,5 mg, 5/5 mg, 10/5 mg i 10/10 mg. Każda kombinacja jest przeznaczona dla pacjentów, którzy już otrzymują te same dawki obu substancji podawanych osobno.

Kapsułki zawierają laktozę, dlatego produktu nie należy stosować w przypadku rzadko występującej dziedzicznej nietolerancji galaktozy, niedoboru laktazy lub zespołu złego wchłaniania glukozy i galaktozy. Jedna kapsułka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że produkt jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Jak działa Ramizek Plus

Bisoprolol jest wysoko selektywnym blokerem receptorów beta‑1-adrenergicznych, pozbawionym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz istotnego klinicznie działania stabilizującego błonę komórkową. Wykazuje jedynie niewielkie powinowactwo do receptorów beta‑2 zlokalizowanych w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń oraz do receptorów beta‑2 biorących udział w regulacji metabolizmu, dlatego zwykle nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne. Selektywność wobec receptorów beta‑1 utrzymuje się także poza zakresem dawek terapeutycznych.

Ramipryl jest prolekiem: jego aktywny metabolit, ramiprylat, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I, znany także jako konwertaza angiotensyny (ACE) i kinina II. W osoczu i tkankach enzym ten przekształca angiotensynę I w silnie zwężającą naczynia angiotensynę II, a jednocześnie rozkłada bradykininę – substancję o działaniu wazodilatacyjnym. Zmniejszenie tworzenia angiotensyny II i spowolnienie rozkładu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń, a ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat zmniejsza także jego wydzielanie. U pacjentów rasy czarnej średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza, co wiąże się zazwyczaj z niską aktywnością reniny.

Wskazania do stosowania

Produkt stosuje się jako terapię zastępczą u dorosłych pacjentów, u których stan jest już odpowiednio kontrolowany ramiprylem i bisoprololem podawanymi jednocześnie w tych samych dawkach. Kombinacje dawek od 2,5/2,5 mg do 10/10 mg stosuje się w nadciśnieniu tętniczym, w nadciśnieniu tętniczym współistniejącym z przewlekłym zespołem wieńcowym (u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacji) i/lub w przewlekłej niewydolności serca z obniżoną skurczową czynnością lewej komory.

Kombinacja 2,5/1,25 mg jest wskazana wyłącznie jako terapia zastępcza w przewlekłym zespole wieńcowym (po przebytym zawale mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacji) i/lub w przewlekłej niewydolności serca z obniżoną skurczową funkcją lewej komory. Żadna z kombinacji nie jest przeznaczona do rozpoczęcia leczenia.

Sposób podawania i dawkowanie

Zwykle stosuje się 1 kapsułkę raz na dobę, rano przed posiłkiem. Przed przejściem na stałe połączenie pacjent powinien przez co najmniej 4 tygodnie otrzymywać ramipryl i bisoprolol w tych samych dawkach i być ustabilizowany na takiej terapii. W razie konieczności zmiany dawki należy ją modyfikować oddzielnie dla każdego ze składników.

Zaburzenia czynności nerek

Klirens kreatyniny, ml/min	Dawka początkowa ramiprylu	Maksymalna dawka dobowa ramiprylu
60 i więcej	2,5 mg na dobę	10 mg
30–60	2,5 mg na dobę	5 mg
10–30	stała kombinacja jest nieodpowiednia	dawki należy dobierać stosując oddzielne preparaty

W łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby leczenie rozpoczyna się wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską, a maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg; kombinację zaleca się jedynie pacjentom, u których 2,5 mg ramiprylu okazało się optymalną dawką podtrzymującą podczas indywidualnego doboru dawki. U pacjentów w podeszłym wieku i wyniszczonych dawki początkowe ramiprylu powinny być mniejsze, a ich zwiększanie – bardziej stopniowe, ze względu na większe ryzyko działań niepożądanych. Produktu nie zaleca się dzieciom i młodzieży: bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie wiekowej nie zostały ustalone.

Przeciwwskazania

Produkt jest przeciwwskazany w przypadku nadwrażliwości na substancje czynne, na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na inny inhibitor ACE. Jest przeciwwskazany w ostrej niewydolności serca oraz w okresach dekompensacji wymagających dożylnego podania leków inotropowych, w wstrząsie kardiogennym, w bloku przedsionkowo‑komorowym II lub III stopnia bez wszczepionego rozrusznika serca, w zespole chorego węzła zatokowego, w bloku zatokowo‑przedsionkowym, w objawowej bradykardii oraz w objawowej hipotensji tętniczej.

• ciężka astma oskrzelowa lub ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP);
• ciężkie postacie chorób okluzyjnych tętnic obwodowych oraz ciężkie postacie zespołu Raynauda;
• nieleczony guz chromochłonny (pheochromocytoma), kwasica metaboliczna;
• obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie podczas leczenia inhibitorem ACE, a także wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;
• II i III trymestr ciąży;
• jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²);
• jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan;
• istotne hemodynamicznie obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej nerki, a także zabiegi pozaustrojowe z kontaktem krwi z powierzchniami o ładunku ujemnym.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

U pacjentów z wyraźną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron może wystąpić nagłe, znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego i pogorszenie czynności nerek, zwłaszcza po pierwszej dawce produktu lub po pierwszym zwiększeniu dawki. Nadzór medyczny z kontrolą ciśnienia jest szczególnie ważny w ciężkim nadciśnieniu tętniczym, zdekompensowanej zastoinowej niewydolności serca, istotnym hemodynamicznie utrudnieniu napływu lub odpływu krwi z lewej komory, jednostronnym zwężeniu tętnicy nerkowej, niedoborze płynów i sodu, marskości wątroby z wodobrzuszem, a także podczas dużych zabiegów operacyjnych i znieczulenia środkami obniżającymi ciśnienie. Odwodnienie, hipowolemię i niedobór sodu należy w miarę możliwości wyrównać przed rozpoczęciem leczenia.

• nie zaleca się podwójnej blokady układu renina–angiotensyna–aldosteron za pomocą inhibitora ACE w skojarzeniu z antagonistą receptora angiotensyny II lub aliskirenem;
• może wystąpić obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk jelit z bólem brzucha; w razie jego pojawienia się ramipryl należy odstawić i niezwłocznie wdrożyć leczenie doraźne;
• między ostatnią dawką ramiprylu a rozpoczęciem leczenia sakubitrylem z walsartanem (i odwrotnie) musi upłynąć co najmniej 36 godzin;
• ostrożność jest konieczna przy rozpoczynaniu leczenia racekadotrylem, inhibitorami mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz wildagliptyną – leki te zwiększają ryzyko obrzęku naczynioruchowego;
• może wystąpić hiperkaliemia, a także hiponatremia w następstwie zespołu nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH); konieczna jest kontrola stężeń potasu, sodu oraz czynności nerek;
• opisywano neutropenię i agranulocytozę, trombocytopenię i niedokrwistość, dlatego zaleca się kontrolę liczby leukocytów;
• typowym działaniem jest suchy, uporczywy kaszel, ustępujący po odstawieniu leku i wymagający uwzględnienia w diagnostyce różnicowej;
• nie wolno gwałtownie przerywać stosowania beta-adrenolityku: dawkę należy zmniejszać stopniowo, w ciągu około 2 tygodni, dobierając składniki osobno.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z astmą oskrzelową i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (jednocześnie stosuje się leki rozszerzające oskrzela), u chorych na cukrzycę z dużymi wahaniami glikemii, ponieważ beta-adrenolityki maskują objawy hipoglikemii, u pacjentów z łuszczycą, tyreotoksykozą, blokiem przedsionkowo‑komorowym I stopnia, dławicą Prinzmetala oraz chorobami okluzyjnymi tętnic obwodowych. W przypadku guza chromochłonnego bisoprolol należy stosować wyłącznie łącznie z alfa‑adrenolitykiem. Produkt nie wywiera bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak ze względu na możliwość obniżenia ciśnienia, zwłaszcza na początku leczenia i przy jednoczesnym spożyciu alkoholu, reakcje mogą być pogorszone.

Interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie z kombinacją sakubitrylu i walsartanu jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie zaleca się podwójnej blokady układu renina–angiotensyna–aldosteron, a także zabiegów pozaustrojowych z kontaktem krwi z powierzchniami o ładunku ujemnym – dializy lub hemofiltracji przez niektóre wysoko przepływowe błony oraz aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, gdyż zwiększają one ryzyko ciężkich reakcji anafilaktoidalnych.

• diuretyki oszczędzające potas (spironolakton, triamteren, amiloryd), preparaty potasu, substytuty soli kuchennej, trimetoprim i kotrimoksazol – ryzyko ciężkiej hiperkaliemii;
• cyklosporyna i heparyna – możliwa hiperkaliemia, konieczna kontrola stężenia potasu w surowicy;
• preparaty litu – zmniejszenie klirensu litu i ryzyko jego toksyczności, konieczna kontrola stężenia litu;
• insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe – nasilone działanie hipoglikemizujące, przy czym beta-adrenolityk może maskować objawy hipoglikemii;
• niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz inhibitory COX‑2 – osłabienie działania hipotensyjnego, ryzyko pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu;
• racekadotryl, inhibitory mTOR oraz wildagliptyna – zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego;
• werapamil i diltiazem, leki przeciwarytmiczne klasy I oraz leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym w skojarzeniu z bisoprololem nie są zalecane; dożylne podanie werapamilu może wywołać znaczne niedociśnienie i blok przedsionkowo‑komorowy;
• amiadarona, glikozydy nasercowe, meflochina, parasympatykomimetyki, beta-adrenolityki w kroplach do oczu oraz inhibitory MAO (z wyjątkiem inhibitorów MAO‑B) – nasilenie bradykardii, zwolnienie przewodzenia lub nasilenie działania hipotensyjnego.

Niektóre środki do znieczulenia ogólnego, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i leki przeciwpsychotyczne, stosowane z inhibitorem ACE, dodatkowo obniżają ciśnienie tętnicze, a w skojarzeniu z bisoprololem zmniejszają odruchową tachykardię. Sympatykomimetyki osłabiają działanie hipotensyjne inhibitorów ACE, a leki stymulujące zarówno receptory beta-, jak i alfa-adrenergiczne (noradrenalina, adrenalina) mogą podczas blokady beta-adrenergicznej podnosić ciśnienie i nasilać chromanie przestankowe.

Ciąża i karmienie piersią

Produkt nie jest zalecany w I trymestrze ciąży i jest przeciwwskazany w II i III trymestrze. Farmakologiczne działanie bisoprololu może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży oraz na płód lub noworodka: zmniejszenie przepływu łożyskowego wiąże się z opóźnieniem wzrostu wewnątrzmacicznego, obumarciem płodu, poronieniem lub porodem przedwczesnym, a u płodu i noworodka może prowadzić do hipoglikemii i bradykardii. Jeśli leczenie beta-adrenolitykiem jest konieczne, preferuje się selektywne beta‑1‑adrenolityki, z kontrolą przepływu łożyskowego i rozwoju płodu, a noworodka należy szczególnie uważnie obserwować w pierwszych trzech dobach życia.

Dane dotyczące działania teratogennego inhibitorów ACE w I trymestrze są niejednoznaczne, ale nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka, dlatego u kobiet planujących ciążę leczenie należy odpowiednio wcześnie zmienić na produkty o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa. Po stwierdzeniu ciąży inhibitor ACE należy natychmiast odstawić: w II i III trymestrze leki te są toksyczne dla płodu (zaburzenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz dla noworodka (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia). W okresie karmienia piersią produktu nie zaleca się: danych dotyczących przenikania bisoprololu i ramiprylu do mleka kobiecego jest niewystarczająco dużo.

Działania niepożądane

Dla bisoprololu najbardziej typowe są: ból głowy, zawroty głowy, nasilenie niewydolności serca, obniżenie ciśnienia tętniczego, uczucie zimna w kończynach, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia, osłabienie i zmęczenie. Profil bezpieczeństwa ramiprylu jest przede wszystkim związany z uporczywym suchym kaszlem oraz reakcjami wynikającymi z hipotensji. Do ciężkich działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia lub agranulocytoza.

• bardzo często: bradykardia;
• często: ból głowy, zawroty głowy ośrodkowego pochodzenia, hipotensja tętnicza i związane z nią objawy, uczucie chłodu lub drętwienia kończyn, nasilenie objawów niewydolności serca;
• często: kaszel, duszność, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zwiększenie stężenia potasu we krwi, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, niestrawność, osłabienie, zmęczenie, ból w klatce piersiowej;
• niezbyt często: zaburzenia snu, depresja, hipotensja ortostatyczna, skurcz oskrzeli z zaostrzeniem astmy, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo‑komorowego, skurcze mięśni, obrzęki obwodowe, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi;
• rzadko: omdlenie, pogorszenie słuchu, zapalenie wątroby cytolityczne lub cholestatyczne, skórne reakcje nadwrażliwości, zaburzenia potencji, agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia;
• bardzo rzadko: zapalenie trzustki, splątanie, zapalenie spojówek, łuszczyca i wysypki pęcherzowe, łysienie;
• częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne, niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem dehydrogenazy glukozo‑6‑fosforanowej, hipoglikemia, hiponatremia i zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH);
• częstość nieznana: niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny (TIA), zespół Raynauda.

Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania samej kombinacji u ludzi. Najczęstsze objawy przedawkowania beta-adrenolityków to bradykardia, obniżenie ciśnienia tętniczego, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca i hipoglikemia; wrażliwość na pojedynczą dużą dawkę bisoprololu jest bardzo zróżnicowana, a szczególnie wrażliwi są pacjenci z niewydolnością serca. Leczenie należy przerwać i zastosować terapię podtrzymującą i objawową: w przypadku bradykardii podaje się dożylnie atropinę, a jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, ostrożnie stosuje się izoprenalinę lub inny lek o dodatnim działaniu chronotropowym, niekiedy konieczna bywa czasowa stymulacja serca. W przypadku hipotensji podaje się płyny i leki wazopresyjne, przydatne może być dożylne podanie glukagonu; w skurczu oskrzeli stosuje się leki rozszerzające oskrzela, a w hipoglikemii – dożylne wlewy glukozy. Hemodializa w nieznacznym stopniu usuwa bisoprolol.

Przedawkowanie inhibitora ACE objawia się nadmiernym rozszerzeniem naczyń obwodowych ze znaczną hipotensją, aż do wstrząsu, bradykardią, zaburzeniami elektrolitowymi i niewydolnością nerek. Pacjenta należy starannie monitorować, a leczenie jest objawowe i podtrzymujące: płukanie żołądka, podanie adsorbentów oraz postępowanie ukierunkowane na przywrócenie stabilności hemodynamicznej. Ramiprylat – aktywny metabolit ramiprylu – jest słabo usuwany z krążenia ogólnego podczas hemodializy.

Jak otrzymać receptę na Ramizek Plus online

Do uzyskania recepty na Ramizek Plus konieczna jest konsultacja lekarska: produkt jest przeznaczony wyłącznie do zastąpienia już dobranej terapii ramiprylem i bisoprololem, ma liczne przeciwwskazania i wymaga dostosowania dawki w zaburzeniach czynności nerek i wątroby. Lekarz zweryfikuje aktualne dawki obu substancji, choroby współistniejące oraz inne stosowane leki.

Konsultacja online umożliwia omówienie tych kwestii na odległość, a w razie istnienia wskazań lekarz wystawia e‑receptę, którą można zrealizować w wybranej aptece.