Mizetam: skład i postać farmaceutyczna
Preparat stanowi połączenie dwóch substancji o działaniu hipolipemizującym w jednej tabletce. Jedna tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg lub 40 mg atorwastatyny w postaci trójwodnego wapnia atorwastatyny. Odpowiednio, lek jest dostępny w kilku mocach, różniących się wyłącznie ilością atorwastatyny: zawartość ezetymibu jest taka sama we wszystkich wariantach.
Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego leku — ograniczenie to wynika z obecności substancji pomocniczych w tabletce. Zawartość sodu w tabletce jest mniejsza niż 1 mmol, czyli mniej niż 23 mg, dlatego preparat uznaje się za praktycznie pozbawiony sodu.
Jak działa Mizetam
Wysokie stężenie cholesterolu we krwi wynika z dwóch źródeł: wchłaniania cholesterolu w jelicie oraz jego endogennej syntezy w organizmie. Połączenie ezetymibu i atorwastatyny działa jednocześnie na oba te mechanizmy, dlatego ich działanie wzajemnie się uzupełnia. Celem molekularnym ezetymibu jest transporter steroli — białko NPC1L1, biorące udział w wychwycie cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, w wyniku czego mniej cholesterolu dociera do wątroby; u pacjentów z łagodną i umiarkowaną hipercholesterolemią ezetymib hamował jelitowe wchłanianie cholesterolu o ponad 50–55%, nie wpływając przy tym na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach A i D.
Atorwastatyna, w odróżnieniu od ezetymibu, jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Hamuje reduktazę HMG-CoA — enzym ograniczający szybkość syntezy cholesterolu, katalizujący przekształcenie 3-hydroksy-3-metyloglutarowy koenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli. Zmniejszając syntezę cholesterolu w wątrobie, atorwastatyna zwiększa liczbę receptorów dla lipoprotein o małej gęstości (LDL) na powierzchni błony hepatocytów i tym samym nasila wychwyt oraz rozpad tych lipoprotein, co prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu w osoczu.
Wskazania do stosowania
Preparat jest wskazany jako leczenie wspomagające, uzupełniające dietę u dorosłych pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią — heterozygotyczną i homozygotyczną, rodzinną i nierodzinną — lub z hiperlipidemią mieszaną. Ważne doprecyzowanie: dotyczy to pacjentów, u których stan jest już kontrolowany za pomocą atorwastatyny i ezetymibu podawanych w tych samych dawkach, jakie zawiera tabletka złożona.
Innymi słowy, nie jest to lek do rozpoczynania terapii, lecz do jej uproszczenia: dwa wcześniej dobrane leki zostają połączone w jedną tabletkę. Dieta obniżająca stężenie lipidów we krwi pozostaje nieodłącznym elementem leczenia także w okresie stosowania preparatu.
Sposób podawania i dawkowanie
Zalecana dawka to jedna tabletka na dobę. Lek nie jest odpowiedni do rozpoczęcia leczenia: dobór dawki, a w razie potrzeby jej zmiana, odbywa się z użyciem preparatów jednoskładnikowych, i dopiero po ustaleniu właściwych dawek przechodzi się na preparat złożony o określonej mocy. Tabletkę należy popić odpowiednią ilością płynu, np. szklanką wody, i przyjmować raz na dobę o dowolnej porze dnia, najlepiej zawsze o tej samej, niezależnie od posiłków.
Szczególne grupy pacjentów
U pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna, podobnie jak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone, brak danych dla tej grupy wiekowej. W umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby, czyli powyżej 7 punktów w skali Childa-Pugha, stosowanie leku nie jest zalecane, a w przypadku czynnej choroby wątroby jest on przeciwwskazany.
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami
W razie jednoczesnego stosowania leków wiążących kwasy żółciowe, preparat należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed nimi lub nie wcześniej niż 4 godziny po nich — w przeciwnym razie wchłanianie ezetymibu zostanie zaburzone. Jednoczesne stosowanie z fibratami nie jest zalecane, a bezpieczeństwo i skuteczność skojarzenia ezetymibu z fibratami nie zostały ustalone. O wszystkich innych przyjmowanych lekach należy poinformować lekarza, ponieważ część z nich wymaga zmniejszenia dawki atorwastatyny.
Przeciwwskazania
Lek jest przeciwwskazany w przypadku nadwrażliwości na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Jest także przeciwwskazany w okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.
Oddzielną grupę przeciwwskazań stanowi wątroba: czynna choroba wątroby, a także utrzymujące się niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczające górną granicę normy ponad trzykrotnie. Ponadto lek jest przeciwwskazany u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, otrzymujących leczenie elbaswirem z grazoprewirem.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Główne ryzyko podczas leczenia tą kombinacją dotyczy mięśni. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może niekiedy wpływać na mięśnie szkieletowe, wywołując ból mięśni, zapalenie mięśni (myositis) i miopatię, które mogą przejść w rabdomiolizę — potencjalnie zagrażający życiu stan z wielokrotnym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej, mioglobinemią i mioglobinurią, mogący prowadzić do niewydolności nerek. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu również zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy, przy czym większość pacjentów stosowała ezetymib łącznie ze statynami. Bardzo rzadko w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu rozwijała się immunozależna martwicza miopatia, w której osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej utrzymują się nawet po odstawieniu statyny.
- przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej oznacza się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, niedoczynnością tarczycy, wrodzonymi chorobami mięśni u pacjenta lub jego krewnych, w przypadku wcześniejszej toksyczności mięśniowej statyn lub fibratów, chorób wątroby lub znacznego spożycia alkoholu, a także u osób powyżej 70. roku życia z innymi czynnikami ryzyka;
- jeśli wyjściowa aktywność kinazy kreatynowej przekracza normę ponad pięciokrotnie, leczenia nie rozpoczyna się;
- w razie wystąpienia bólu, kurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza z towarzyszącym złym samopoczuciem lub gorączką, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem;
- leczenie przerywa się przy zwiększeniu aktywności kinazy kreatynowej ponad dziesięciokrotnie powyżej normy lub przy podejrzeniu rabdomiolizy;
- czynność wątroby kontroluje się przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w jego trakcie, a w przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz ponad trzykrotnie powyżej normy dawkę zmniejsza się lub lek odstawia;
- nie wolno łączyć leku z kwasem fusydowym do stosowania ogólnoustrojowego ani stosować go przez 7 dni po jego odstawieniu;
- statyny mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi, dlatego pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy wymagają nadzoru klinicznego i kontroli parametrów biochemicznych.
Interakcje lekowe
Atorwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 i stanowi substrat dla wątrobowych białek transportujących, dlatego leki hamujące ten izoenzym lub białka transportowe zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu i podnoszą ryzyko miopatii oraz rabdomiolizy. Silnych inhibitorów CYP3A4 — cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, inhibitorów proteazy wirusa HIV — należy w miarę możliwości unikać, a jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, rozważa się mniejszą dawkę początkową i mniejszą dawkę maksymalną z odpowiednią obserwacją kliniczną. Umiarkowane inhibitory, takie jak erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol, również zwiększają stężenie atorwastatyny; przy jednoczesnym stosowaniu z amiodaronem lub werapamilem rozważa się zmniejszenie maksymalnej dawki leku.
Oddzielnej uwagi wymaga jeszcze kilka skojarzeń. Induktory CYP3A4 — efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego — przeciwnie, zmniejszają stężenie atorwastatyny. Kolestryramina zmniejsza pole pod krzywą stężenia całkowitego ezetymibu o około 55% i osłabia efekt obniżenia stężenia cholesterolu frakcji LDL. Podczas stosowania cyklosporyny stężenie całkowitego ezetymibu wzrasta wielokrotnie, dlatego takie połączenie rozpoczyna się ostrożnie i kontroluje się stężenie cyklosporyny. Przy jednoczesnym zastosowaniu z warfaryną, innym doustnym antykoagulantem z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy kontrolować międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), a w przypadku stosowania digoksyny konieczna jest odpowiednia obserwacja. Zgłaszano przypadki miopatii przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolchicyny, dlatego takie skojarzenie wymaga ostrożności.
Ciąża i karmienie piersią
Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym powinny w czasie leczenia stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania tej kombinacji w okresie ciąży; bezpieczeństwo atorwastatyny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone, nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych. Opisywano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcje rozrodcze. Miażdżyca jest procesem przewlekłym, a przerwanie przyjmowania leków hipolipemizujących na czas ciąży zazwyczaj w niewielkim stopniu wpływa na odległe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
W okresie karmienia piersią lek jest również przeciwwskazany. Nie wiadomo, czy atorwastatyna i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących; u szczurów ich stężenia w osoczu i w mleku są porównywalne. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib wydziela się z mlekiem, natomiast nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiet karmiących. Z uwagi na ryzyko ciężkich działań niepożądanych kobiety przyjmujące lek nie powinny karmić piersią.
Działania niepożądane
Profil działań niepożądanych wynika z działań typowych dla każdego ze składników oraz tych, które obserwowano podczas ich jednoczesnego stosowania. Dla kombinacji ezetymibu ze statyną często obserwowano bóle głowy, bóle mięśni oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, niezbyt często — parestezje, suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, ból kończyn i pleców, osłabienie mięśni, obrzęki obwodowe i astenia.
- często dla atorwastatyny: nieżyt nosa i gardła (nazofaryngitis), reakcje alergiczne, hiperglikemia, ból głowy, ból gardła i krtani, krwawienia z nosa;
- często dla atorwastatyny: wzdęcia, biegunka, zaparcia, nudności, niestrawność, bóle stawów, kurcze mięśni, ból kończyn i pleców, mialgia;
- często dla atorwastatyny: nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi;
- niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, koszmary senne, bezsenność, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, szum w uszach, wymioty, ból brzucha, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby;
- rzadko i bardzo rzadko dla atorwastatyny: małopłytkowość, reakcje anafilaktyczne, neuropatie obwodowe, cholestaza, niewydolność wątroby, utrata słuchu;
- rzadko i bardzo rzadko dla atorwastatyny: obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zmiany skórne, w tym zespół Stevensa–Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy, zapalenie mięśni, miopatia, rabdomioliza, pęknięcie mięśnia;
- dla ezetymibu często: wzdęcia, biegunka, ból brzucha, zmęczenie; niezbyt często — kaszel, zmniejszenie łaknienia, uderzenia gorąca, zwiększenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych;
- dla ezetymibu o nieznanej częstości: małopłytkowość, reakcje nadwrażliwości aż do wstrząsu anafilaktycznego i obrzęku naczynioruchowego, depresja, duszność, zapalenie trzustki, kamica żółciowa, miopatia i rabdomioliza.
W trakcie leczenia statynami zgłaszano także zaburzenia seksualne, depresję, pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia, oraz rozwój cukrzycy, której częstość zależy od obecności czynników ryzyka. Najgroźniejsze reakcje to rabdomioliza, ciężkie reakcje skórne i anafilaksja: w przypadku bólu mięśni z ciemnym zabarwieniem moczu, rozległej wysypki z pęcherzami, obrzęku twarzy lub trudności w oddychaniu należy natychmiast przerwać stosowanie leku i zgłosić się po pomoc medyczną.
Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i podtrzymujące, kontrolując czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej w surowicy krwi. Nie opisano specyficznych postępowań w razie nadmiernego przyjęcia ezetymibu: w badaniach klinicznych jego stosowanie w dawce 50 mg na dobę u zdrowych ochotników do 14 dni oraz w dawce 40 mg na dobę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią do 56 dni było ogólnie dobrze tolerowane, a zgłoszone przypadki przedawkowania w większości nie wiązały się z działaniami niepożądanymi ani ciężkim przebiegiem.
W przypadku atorwastatyny istnieje istotne praktyczne doprecyzowanie: substancja silnie wiąże się z białkami osocza, dlatego nie należy oczekiwać, że hemodializa istotnie przyspieszy jej eliminację.
Jak uzyskać receptę na Mizetam online
Preparat złożony jest przepisywany pacjentom, u których docelowe wartości lipidów zostały już osiągnięte podczas stosowania tych samych dawek atorwastatyny i ezetymibu podawanych oddzielnie, dlatego zasadność przejścia na lek złożony może ocenić wyłącznie lekarz. Podczas konsultacji istotne jest omówienie wyników lipidogramu i prób wątrobowych, stanu wątroby i nerek, spożycia alkoholu, planów dotyczących ciąży oraz wszystkich przyjmowanych leków.
Konsultacja online umożliwia omówienie tych kwestii na odległość, a w razie wskazań lekarz wystawia e-receptę, którą można zrealizować w wybranej aptece.
