Mizetam: состав и форма выпуска
Препарат представляет собой комбинацию двух гиполипидемических веществ в одной таблетке. Одна таблетка содержит 10 мг эзетимиба и 10 мг, 20 мг или 40 мг аторвастатина в форме аторвастатина кальция тригидрата. Соответственно, препарат выпускается в нескольких вариантах силы действия, различающихся только количеством аторвастатина: доля эзетимиба во всех вариантах одинакова.
Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы этот препарат принимать не следует — это ограничение связано со вспомогательными веществами таблетки. Содержание натрия в таблетке составляет менее 1 ммоль, то есть менее 23 мг, поэтому препарат считается практически не содержащим натрия.
Как действует Mizetam
Высокая концентрация холестерина в крови складывается из двух источников: всасывания холестерина в кишечнике и его собственного синтеза в организме. Комбинация эзетимиба и аторвастатина воздействует сразу на оба, поэтому механизмы действия этих веществ дополняют друг друга. Мишень эзетимиба на молекулярном уровне — транспортёр стеролов, белок NPC1L1, участвующий в захвате холестерина и фитостеролов в кишечнике. Эзетимиб связывается со щёточной каймой тонкой кишки и подавляет всасывание холестерина, из-за чего в печень его поступает меньше; у пациентов с лёгкой и умеренной гиперхолестеринемией эзетимиб подавлял кишечное всасывание холестерина более чем на 50–55%, при этом не влияя на всасывание триглицеридов, жирных кислот, жёлчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов A и D.
Аторвастатин, в отличие от эзетимиба, является селективным конкурентным ингибитором биосинтеза холестерина в печени. Он подавляет редуктазу ГМГ-КоА — фермент, ограничивающий скорость синтеза холестерина и катализирующий превращение 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А в мевалонат, предшественник стеролов. Снижая синтез холестерина в печени, аторвастатин увеличивает число рецепторов к липопротеинам низкой плотности на поверхности мембраны гепатоцитов и тем самым усиливает захват и распад этих липопротеинов, что и приводит к снижению концентрации холестерина в плазме.
Показания к применению
Препарат показан как вспомогательное лечение в дополнение к диете у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией — гетерозиготной и гомозиготной, семейной и несемейной — либо со смешанной гиперлипидемией. Важное уточнение: речь идёт о пациентах, состояние которых уже контролируется аторвастатином и эзетимибом, назначенными в тех же дозах, что содержатся в комбинированной таблетке.
Иными словами, это препарат не для старта терапии, а для её упрощения: два ранее подобранных лекарства объединяются в одну таблетку. Диета, снижающая концентрацию липидов в крови, остаётся обязательной частью лечения и в период приёма препарата.
Способ применения и дозировка
Рекомендуемая доза составляет одну таблетку в сутки. Препарат не подходит для начала лечения: подбор дозы, а при необходимости и её изменение, проводят с помощью однокомпонентных препаратов, и лишь после того как подходящие дозы установлены, переходят на комбинацию с фиксированной силой действия. Таблетку запивают достаточным количеством жидкости, например стаканом воды, и принимают один раз в сутки в любое время дня, лучше всегда в одно и то же, независимо от приёма пищи.
Особые группы пациентов
Пожилым пациентам коррекция дозы не требуется, как и пациентам с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность у детей и подростков не установлены, данных для этой возрастной группы нет. При умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности, то есть более 7 баллов по шкале Чайлда — Пью, препарат применять не рекомендуется, а при активном заболевании печени он противопоказан.
Сочетание с другими лекарствами
При одновременном приёме средств, связывающих жёлчные кислоты, препарат принимают не менее чем за 2 часа до них или не ранее чем через 4 часа после них — иначе всасывание эзетимиба нарушится. Совместное применение с фибратами не рекомендуется, а безопасность и эффективность сочетания эзетимиба с фибратами не установлены. О любых других принимаемых лекарствах следует сообщить врачу, поскольку часть из них требует уменьшения дозы аторвастатина.
Противопоказания
Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ. Он противопоказан также при беременности, в период грудного вскармливания и женщинам детородного возраста, не использующим надёжный метод контрацепции.
Отдельная группа противопоказаний связана с печенью: активное заболевание печени, а также сохраняющееся необъяснимое повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Кроме того, препарат противопоказан пациентам с вирусным гепатитом C, получающим лечение элбасвиром с гразопревиром.
Особые указания и меры предосторожности
Главный риск при лечении этой комбинацией — поражение мышц. Аторвастатин, как и другие ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, иногда воздействует на скелетные мышцы, вызывая мышечную боль, миозит и миопатию, которые могут перейти в рабдомиолиз — потенциально угрожающее жизни состояние с многократным повышением активности креатинфосфокиназы, миоглобинемией и миоглобинурией, способное привести к почечной недостаточности. После выхода эзетимиба на рынок также сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза, причём большинство пациентов принимали эзетимиб вместе со статинами. Очень редко на фоне лечения статинами или после него развивалась иммуноопосредованная некротизирующая миопатия — слабость проксимальных мышц и повышение креатинкиназы сохраняются при ней даже после отмены статина.
- перед началом лечения активность креатинфосфокиназы определяют при нарушении функции почек, гипотиреозе, наследственных заболеваниях мышц у пациента или его родственников, при мышечной токсичности статинов либо фибратов в прошлом, при заболеваниях печени или значительном употреблении алкоголя, а также у людей старше 70 лет с другими факторами риска;
- если исходная активность креатинфосфокиназы превышает норму более чем в 5 раз, лечение не начинают;
- при появлении боли, судорог или слабости в мышцах, особенно с недомоганием или лихорадкой, нужно немедленно обратиться к врачу;
- лечение прекращают при повышении креатинфосфокиназы более чем в 10 раз выше нормы либо при подозрении на рабдомиолиз;
- функцию печени проверяют до начала лечения и периодически в дальнейшем, а при стойком повышении аминотрансфераз более чем втрое выше нормы дозу уменьшают или препарат отменяют;
- препарат нельзя сочетать с фузидовой кислотой для системного применения и применять в течение 7 дней после её отмены;
- статины могут повышать концентрацию глюкозы в крови, поэтому пациентам с факторами риска диабета нужны клиническое наблюдение и контроль биохимических показателей.
Лекарственные взаимодействия
Аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4 и является субстратом печёночных транспортёров, поэтому лекарства, подавляющие этот изофермент или транспортные белки, повышают концентрацию аторвастатина в плазме и увеличивают риск миопатии и рабдомиолиза. Сильных ингибиторов CYP3A4 — циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека — по возможности избегают, а если совместное применение неизбежно, рассматривают меньшую начальную и меньшую максимальную дозу с клиническим наблюдением. Умеренные ингибиторы, такие как эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол, также повышают концентрацию аторвастатина; при сочетании с амиодароном или верапамилом рассматривают уменьшение максимальной дозы препарата.
Отдельного внимания требуют ещё несколько сочетаний. Индукторы CYP3A4 — эфавиренз, рифампицин, зверобой продырявленный — наоборот, снижают концентрацию аторвастатина. Колестирамин уменьшает площадь под кривой общего эзетимиба примерно на 55% и ослабляет снижение холестерина липопротеинов низкой плотности. При приёме циклоспорина концентрация общего эзетимиба возрастает многократно, поэтому такое сочетание начинают с осторожностью и контролируют концентрацию циклоспорина. При назначении вместе с варфарином, другим кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом контролируют международное нормализованное отношение, а при приёме дигоксина требуется соответствующее наблюдение. Сообщалось о случаях миопатии при одновременном применении аторвастатина и колхицина, поэтому такое назначение требует осторожности.
Беременность и грудное вскармливание
Препарат противопоказан при беременности, а женщинам детородного возраста во время лечения следует использовать надёжный метод контрацепции. Клинических данных о применении комбинации при беременности нет; безопасность аторвастатина у беременных не установлена, контролируемых клинических исследований не проводилось. Наблюдались редкие случаи врождённых пороков после внутриутробного воздействия ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, а исследования на животных выявили токсическое влияние на репродуктивную функцию. Атеросклероз — хронический процесс, и прекращение приёма гиполипидемических средств на время беременности обычно мало влияет на отдалённый риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.
В период грудного вскармливания препарат также противопоказан. Неизвестно, выделяются ли аторвастатин и его метаболиты с женским молоком; у крыс их концентрации в плазме и в молоке сопоставимы. Исследования на крысах показали, что эзетимиб выделяется с молоком, а проникает ли он в женское молоко, неизвестно. Учитывая риск тяжёлых нежелательных реакций, женщины, принимающие препарат, кормить грудью не должны.
Побочные действия
Профиль нежелательных реакций складывается из реакций, свойственных каждому из компонентов, и тех, что наблюдались при их совместном применении. Для комбинации эзетимиба со статином часто отмечались головная боль, мышечная боль и повышение активности АЛТ и АСТ, нечасто — парестезии, сухость во рту, гастрит, боль в конечностях и спине, мышечная слабость, периферические отёки и астения.
- часто для аторвастатина: назофарингит, аллергические реакции, гипергликемия, головная боль, боль в горле и гортани, носовое кровотечение;
- часто для аторвастатина: метеоризм, диарея, запоры, тошнота, диспепсия, боли в суставах, мышечные судороги, боль в конечностях и спине, миалгия;
- часто для аторвастатина: отклонения в печёночных пробах, повышение активности креатинфосфокиназы в крови;
- нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, кошмарные сновидения, бессонница, головокружение, нечёткость зрения, шум в ушах, рвота, боль в животе, панкреатит, гепатит;
- редко и очень редко для аторвастатина: тромбоцитопения, анафилактические реакции, периферические нейропатии, холестаз, печёночная недостаточность, потеря слуха;
- редко и очень редко для аторвастатина: ангионевротический отёк, буллёзный дерматит, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, миозит, миопатия, рабдомиолиз, разрыв мышцы;
- для эзетимиба часто: метеоризм, диарея, боль в животе, утомляемость; нечасто — кашель, снижение аппетита, приливы, повышение артериального давления, повышение активности печёночных ферментов;
- для эзетимиба с неизвестной частотой: тромбоцитопения, реакции повышенной чувствительности вплоть до анафилактического шока и ангионевротического отёка, депрессия, одышка, панкреатит, холелитиаз, миопатия и рабдомиолиз.
При лечении статинами сообщалось также о сексуальных нарушениях, депрессии, единичных случаях интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном лечении, и о развитии сахарного диабета, частота которого зависит от наличия факторов риска. Самые опасные реакции — рабдомиолиз, тяжёлые кожные реакции и анафилаксия: при мышечной боли с потемнением мочи, распространённой сыпи с пузырями, отёке лица или затруднённом дыхании нужно немедленно прекратить приём и обратиться за помощью.
Передозировка
При передозировке проводят симптоматическое и поддерживающее лечение, контролируя функцию печени и активность креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Специфических мер при избыточном приёме эзетимиба не описано: в клинических исследованиях его применение в дозе 50 мг в сутки у здоровых добровольцев в течение до 14 дней и в дозе 40 мг в сутки у пациентов с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней в целом переносилось хорошо, а сообщённые случаи передозировки в большинстве своём не сопровождались нежелательными реакциями и не были тяжёлыми.
Для аторвастатина существует важное практическое уточнение: вещество прочно связывается с белками плазмы, поэтому ожидать, что гемодиализ существенно ускорит его выведение, не приходится.
Как получить рецепт на Mizetam онлайн
Комбинированный препарат назначают тем, у кого целевые показатели липидов уже достигнуты на тех же дозах аторвастатина и эзетимиба по отдельности, поэтому оценить уместность перехода может только врач. На консультации важно обсудить результаты липидограммы и печёночных проб, состояние печени и почек, употребление алкоголя, планирование беременности и все принимаемые лекарства.
Онлайн-консультация позволяет обсудить эти вопросы дистанционно, а при наличии показаний врач выписывает электронный рецепт, который можно использовать в выбранной аптеке.
