Mizetam: склад і форма випуску
Препарат являє собою комбінацію двох гіполіпідемічних речовин в одній таблетці. Одна таблетка містить 10 мг езетимібу і 10 мг, 20 мг або 40 мг аторвастатину у формі аторвастатину кальцію тригідрату. Відповідно, препарат випускається в кількох варіантах сили дії, які відрізняються лише кількістю аторвастатину: частка езетимібу в усіх варіантах однакова.
Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глюкози та галактози цей препарат приймати не слід — це обмеження пов’язане з допоміжними речовинами таблетки. Вміст натрію в таблетці становить менше ніж 1 ммоль, тобто менше ніж 23 мг, тому препарат вважається таким, що практично не містить натрію.
Як діє Mizetam
Висока концентрація холестерину в крові формується за рахунок двох джерел: всмоктування холестерину в кишечнику та його власного синтезу в організмі. Комбінація езетимібу та аторвастатину впливає відразу на обидва, тому механізми дії цих речовин доповнюють один одного. Мішень езетимібу на молекулярному рівні — транспортер стеролів, білок NPC1L1, що бере участь у захопленні холестерину та фітостеролів у кишечнику. Езетиміб зв’язується зі щітковою облямівкою тонкої кишки та пригнічує всмоктування холестерину, через що до печінки його надходить менше; у пацієнтів із легкою й помірною гіперхолестеринемією езетиміб пригнічував кишкове всмоктування холестерину більш ніж на 50–55%, при цьому не впливаючи на всмоктування тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу та жиророзчинних вітамінів A і D.
Аторвастатин, на відміну від езетимібу, є селективним конкурентним інгібітором біосинтезу холестерину в печінці. Він пригнічує ГМГ-КоА-редуктазу — фермент, що обмежує швидкість синтезу холестерину і каталізує перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензиму А в мевалонат, попередник стеролів. Зменшуючи синтез холестерину в печінці, аторвастатин збільшує кількість рецепторів до ліпопротеїнів низької щільності на поверхні мембрани гепатоцитів і тим самим посилює захоплення та розпад цих ліпопротеїнів, що й призводить до зниження концентрації холестерину в плазмі.
Показання до застосування
Препарат показаний як допоміжне лікування на додаток до дієти у дорослих пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією — гетерозиготною та гомозиготною, сімейною та несімейною — або зі змішаною гіперліпідемією. Важливе уточнення: йдеться про пацієнтів, стан яких уже контролюється аторвастатином і езетимібом, призначеними в тих самих дозах, що містяться в комбінованій таблетці.
Іншими словами, це препарат не для старту терапії, а для її спрощення: два раніше підібрані ліки об’єднуються в одну таблетку. Дієта, що знижує концентрацію ліпідів у крові, залишається обов’язковою частиною лікування і в період прийому препарату.
Спосіб застосування та дози
Рекомендована доза становить одну таблетку на добу. Препарат не підходить для початку лікування: підбір дози, а за потреби й її зміну проводять за допомогою однокомпонентних препаратів, і лише після того, як відповідні дози встановлені, переходять на комбінацію з фіксованою силою дії. Таблетку запивають достатньою кількістю рідини, наприклад склянкою води, і приймають один раз на добу в будь-який час дня, бажано завжди в один і той самий, незалежно від прийому їжі.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна, як і пацієнтам з порушенням функції нирок. Безпека й ефективність у дітей і підлітків не встановлені, даних для цієї вікової групи немає. При помірній і тяжкій печінковій недостатності, тобто понад 7 балів за шкалою Чайлда — П’ю, застосовувати препарат не рекомендується, а при активному захворюванні печінки він протипоказаний.
Поєднання з іншими лікарськими засобами
При одночасному прийомі засобів, що зв’язують жовчні кислоти, препарат приймають не менш ніж за 2 години до них або не раніше ніж через 4 години після них — інакше всмоктування езетимібу порушиться. Спільне застосування з фібратами не рекомендується, а безпека й ефективність поєднання езетимібу з фібратами не встановлені. Про всі інші ліки, що приймаються, слід повідомити лікаря, оскільки частина з них потребує зменшення дози аторвастатину.
Протипоказання
Препарат протипоказаний при підвищеній чутливості до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин. Він також протипоказаний при вагітності, в період грудного вигодовування і жінкам дітородного віку, які не використовують надійний метод контрацепції.
Окрема група протипоказань пов’язана з печінкою: активне захворювання печінки, а також стійке нез’ясоване підвищення активності амінотрансфераз у сироватці крові, що перевищує верхню межу норми більш ніж утричі. Крім того, препарат протипоказаний пацієнтам з вірусним гепатитом C, які отримують лікування елбасвіром з гразопревіром.
Особливі вказівки та заходи безпеки
Головний ризик при лікуванні цією комбінацією — ураження м’язів. Аторвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, іноді впливає на скелетні м’язи, спричиняючи м’язовий біль, міозит і міопатію, які можуть перейти в рабдоміоліз — потенційно небезпечний для життя стан із багаторазовим підвищенням активності креатинфосфокінази, міоглобінемією та міоглобінурією, що здатний призвести до ниркової недостатності. Після виходу езетимібу на ринок також повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу, причому більшість пацієнтів приймали езетиміб разом зі статинами. Дуже рідко на тлі лікування статинами або після нього розвивалася імуноопосередкована некротизуюча міопатія — слабкість проксимальних м’язів і підвищення креатинкінази при ній зберігаються навіть після відміни статину.
- перед початком лікування активність креатинфосфокінази визначають при порушенні функції нирок, гіпотиреозі, спадкових захворюваннях м’язів у пацієнта або його родичів, при м’язовій токсичності статинів або фібратів у минулому, при захворюваннях печінки чи значному вживанні алкоголю, а також у людей старших 70 років з іншими факторами ризику;
- якщо вихідна активність креатинфосфокінази перевищує норму більш ніж у 5 разів, лікування не починають;
- при появі болю, судом або слабкості в м’язах, особливо з нездужанням або лихоманкою, потрібно негайно звернутися до лікаря;
- лікування припиняють при підвищенні креатинфосфокінази більш ніж у 10 разів вище норми або при підозрі на рабдоміоліз;
- функцію печінки перевіряють до початку лікування і періодично надалі, а при стійкому підвищенні амінотрансфераз більш ніж утричі вище норми дозу зменшують або препарат відміняють;
- препарат не можна поєднувати з фузидовою кислотою для системного застосування і застосовувати впродовж 7 днів після її відміни;
- статини можуть підвищувати концентрацію глюкози в крові, тому пацієнтам з факторами ризику діабету потрібні клінічне спостереження та контроль біохімічних показників.
Лікарські взаємодії
Аторвастатин метаболізується ізоферментом CYP3A4 і є субстратом печінкових транспортерів, тому ліки, що пригнічують цей ізофермент або транспортні білки, підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі та збільшують ризик міопатії й рабдоміолізу. Сильних інгібіторів CYP3A4 — циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, кетоконазолу, вориконазолу, ітраконазолу, позаконазолу, інгібіторів протеази вірусу імунодефіциту людини — за можливості уникають, а якщо спільне застосування неминуче, розглядають меншу початкову та меншу максимальну дозу з клінічним спостереженням. Помірні інгібітори, такі як еритроміцин, дилтіазем, верапаміл і флуконазол, також підвищують концентрацію аторвастатину; при поєднанні з аміодароном або верапамілом розглядають зменшення максимальної дози препарату.
Окремої уваги потребують ще кілька поєднань. Індуктори CYP3A4 — ефавіренз, рифампіцин, звіробій звичайний — навпаки, знижують концентрацію аторвастатину. Колестирамін зменшує площу під кривою загального езетимібу приблизно на 55% і послаблює зниження холестерину ліпопротеїнів низької щільності. При прийомі циклоспорину концентрація загального езетимібу багаторазово зростає, тому таке поєднання починають з обережністю і контролюють концентрацію циклоспорину. При призначенні разом із варфарином, іншим кумариновим антикоагулянтом або флуїндіоном контролюють міжнародне нормалізоване відношення, а при прийомі дигоксину потрібне відповідне спостереження. Повідомлялося про випадки міопатії при одночасному застосуванні аторвастатину та колхіцину, тому таке призначення потребує обережності.
Вагітність і грудне вигодовування
Препарат протипоказаний при вагітності, а жінкам дітородного віку під час лікування слід використовувати надійний метод контрацепції. Клінічних даних щодо застосування комбінації при вагітності немає; безпека аторвастатину у вагітних не встановлена, контрольованих клінічних досліджень не проводилося. Спостерігалися поодинокі випадки вроджених вад після внутрішньоутробного впливу інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, а дослідження на тваринах виявили токсичний вплив на репродуктивну функцію. Атеросклероз — хронічний процес, і припинення прийому гіполіпідемічних засобів на час вагітності зазвичай мало впливає на віддалений ризик, пов’язаний із первинною гіперхолестеринемією.
У період грудного вигодовування препарат також протипоказаний. Невідомо, чи виділяються аторвастатин і його метаболіти з грудним молоком; у щурів їхні концентрації в плазмі та молоці співставні. Дослідження на щурах показали, що езетиміб виділяється з молоком, а чи проникає він у грудне молоко людини, невідомо. З огляду на ризик тяжких небажаних реакцій жінки, які приймають препарат, не повинні годувати грудьми.
Побічні дії
Профіль небажаних реакцій формується з реакцій, властивих кожному з компонентів, і тих, що спостерігалися при їх спільному застосуванні. Для комбінації езетимібу зі статином часто відзначалися головний біль, м’язовий біль і підвищення активності АЛТ і АСТ, нечасто — парестезії, сухість у роті, гастрит, біль у кінцівках і спині, м’язова слабкість, периферичні набряки й астенія.
- часто для аторвастатину: назофарингіт, алергічні реакції, гіперглікемія, головний біль, біль у горлі й гортані, носова кровотеча;
- часто для аторвастатину: метеоризм, діарея, закрепи, нудота, диспепсія, болі в суглобах, м’язові судоми, біль у кінцівках і спині, міалгія;
- часто для аторвастатину: відхилення в печінкових пробах, підвищення активності креатинфосфокінази в крові;
- нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, нічні жахи, безсоння, запаморочення, нечіткість зору, шум у вухах, блювання, біль у животі, панкреатит, гепатит;
- рідко й дуже рідко для аторвастатину: тромбоцитопенія, анафілактичні реакції, периферичні нейропатії, холестаз, печінкова недостатність, втрата слуху;
- рідко й дуже рідко для аторвастатину: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, включаючи синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, багатоформна еритема, міозит, міопатія, рабдоміоліз, розрив м’яза;
- для езетимібу часто: метеоризм, діарея, біль у животі, втомлюваність; нечасто — кашель, зниження апетиту, припливи, підвищення артеріального тиску, підвищення активності печінкових ферментів;
- для езетимібу з невідомою частотою: тромбоцитопенія, реакції підвищеної чутливості аж до анафілактичного шоку й ангіоневротичного набряку, депресія, задишка, панкреатит, холелітіаз, міопатія та рабдоміоліз.
При лікуванні статинами також повідомлялося про сексуальні порушення, депресію, поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалому лікуванні, і про розвиток цукрового діабету, частота якого залежить від наявності факторів ризику. Найнебезпечніші реакції — рабдоміоліз, тяжкі шкірні реакції та анафілаксія: при м’язовому болю з потемнінням сечі, поширеному висипі з пухирями, набряку обличчя або утрудненому диханні потрібно негайно припинити прийом і звернутися по допомогу.
Передозування
При передозуванні проводять симптоматичне й підтримувальне лікування, контролюючи функцію печінки та активність креатинфосфокінази в сироватці крові. Специфічних заходів при надмірному прийомі езетимібу не описано: в клінічних дослідженнях його застосування в дозі 50 мг на добу у здорових добровольців протягом до 14 днів і в дозі 40 мг на добу в пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією протягом до 56 днів загалом добре переносилося, а повідомлені випадки передозування в більшості своїй не супроводжувалися небажаними реакціями й не були тяжкими.
Для аторвастатину існує важливе практичне уточнення: речовина міцно зв’язується з білками плазми, тому очікувати, що гемодіаліз суттєво прискорить її виведення, не доводиться.
Як отримати рецепт на Mizetam онлайн
Комбінований препарат призначають тим, у кого цільові показники ліпідів уже досягнуті на тих самих дозах аторвастатину та езетимібу окремо, тому оцінити доцільність переходу може тільки лікар. На консультації важливо обговорити результати ліпідограми та печінкових проб, стан печінки й нирок, вживання алкоголю, планування вагітності та всі ліки, що приймаються.
Онлайн-консультація дозволяє обговорити ці питання дистанційно, а за наявності показань лікар виписує електронний рецепт, який можна використати в обраній аптеці.
