Methotrexat-Ebewe®: skład i postać farmaceutyczna
Lek ma postać roztworu zawierającego 10 mg lub 100 mg metotreksatu w 1 ml. Postać wyznacza też drogę podania: roztwór podaje się domięśniowo, dożylnie — w bolusie lub wlewie, dokanałowo oraz dotętniczo.
Stężenie nie jest tu szczegółem, lecz kwestią bezpieczeństwa: przed podaniem dokanałowym roztwór trzeba rozcieńczyć, a maksymalne zalecane stężenie to 5 mg/ml. Postępowanie z lekiem podlega zasadom pracy z substancjami cytotoksycznymi.
Jak działa Methotrexat-Ebewe®
Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego z grupy cytotoksycznych antymetabolitów. Działa głównie w fazie S cyklu komórkowego: kompetycyjnie hamuje reduktazę dihydrofolianową i nie pozwala zredukować dihydrofolianu do tetrahydrofolianu — koniecznego etapu syntezy DNA.
Z tego mechanizmu wynika i pożytek z leku, i jego toksyczność. Na działanie metotreksatu wrażliwsze są tkanki szybko proliferujące: komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit, komórki pęcherza. Jeśli proliferacja w guzie jest silniejsza niż w tkankach prawidłowych, lek hamuje jego wzrost, nie uszkadzając tkanek zdrowych. Na tej samej zasadzie opiera się stosowanie w łuszczycy: podziały komórek naskórka u chorych są znacznie żywsze niż u osób zdrowych.
Wskazania do stosowania
Główną grupą wskazań są nowotwory złośliwe: ostra białaczka limfoblastyczna, w tym oponowa, nieziarniczy chłoniak złośliwy, rak piersi, jądra i jajnika, nowotwory głowy i szyi, drobnokomórkowy rak płuc, nabłoniak kosmówkowy i mięsaki kości.
Osobnym wskazaniem nieonkologicznym jest łuszczyca oporna na inne leczenie. Zastrzeżenie jest zasadnicze: jako lek pierwszego wyboru w łuszczycy metotreksatu się nie stosuje. Co więcej, jego zastosowanie często pozwala potem wrócić do standardowego leczenia miejscowego.
Sposób stosowania i dawkowanie
Dawkę oblicza się według masy ciała lub powierzchni ciała; wyjątkiem jest podanie dokanałowe z maksimum 15 mg. Przy obniżeniu parametrów krwi oraz zaburzeniach czynności wątroby lub nerek dawkę się zmniejsza. Duże dawki, powyżej 100 mg, podaje się zwykle we wlewie dożylnym nie dłuższym niż 24 h, część dawki można podać jako szybkie wstrzyknięcie. Poniższe schematy to tylko przykłady: realne dawkowanie bardzo się różni zależnie od zadania klinicznego.
| Wskazanie | Przykładowe schematy |
|---|---|
| Białaczka | 3,3 mg/m² z innymi cytostatykami raz na dobę przez 4–6 tygodni; 2,5 mg/kg co drugi tydzień; 30 mg/m² tygodniowo podtrzymująco; duże dawki 1–12 g/m² dożylnie przez 1–6 h co 1–3 tygodnie |
| Rak piersi | 40 mg/m² dożylnie z innymi cytostatykami w 1. dniu, w 1. i 3. albo w 1. i 8. |
| Nabłoniak kosmówkowy | 15–30 mg na dobę przez 5 dni z przerwami tygodniowymi lub dłuższymi |
| Łuszczyca | Dawka początkowa 2,5 mg 3 razy w tygodniu w odstępach od 12 h albo 7,5 mg raz w tygodniu; w postaci opornej — wyłącznie raz w tygodniu |
| Osłona folinianem wapnia | Przy dawkach powyżej 150 mg/m² obowiązkowa: do 150 mg w dawkach podzielonych w ciągu 12–24 h, potem 12–25 mg domięśniowo lub dożylnie albo 15 mg doustnie co 6 h przez kolejne 48 h, z początkiem 8–24 h od startu wlewu. Przy dawkach poniżej 100 mg wystarczy 15 mg doustnie co 6 h przez 48–72 h |
Najważniejsze ostrzeżenie dotyczy nie dawki, lecz częstości: błędy w dawkowaniu mogą wywołać ciężkie reakcje aż do zgonu. W łuszczycy efekt osiągany jest zwykle w ciągu 4–6 tygodni, a stan poprawia się przez kolejne 8–10 tygodni; jeśli po 6 tygodniach nie ma ani efektu, ani toksyczności, dawkę zwiększa się o 2,5 mg tygodniowo do zwykłych 10–25 mg. Próby wątrobowe wykonuje się przed leczeniem i powtarza co 2–4 miesiące, a równolegle podaje kwas foliowy 1–2 mg na dobę albo folinowy 2,5–5 mg raz w tygodniu 8–12 h po metotreksacie — dawki te nie obniżają jego skuteczności.
Przeciwwskazania
Lista przeciwwskazań wynika z tego, które tkanki cierpią pierwsze: krew, wątroba, nerki, błony śluzowe.
- Nadwrażliwość na metotreksat lub składniki preparatu.
- Ciężkie zaburzenia wątroby: zwłóknienie, marskość, zapalenie.
- Ciężkie zaburzenia czynności nerek.
- Nieprawidłowy skład krwi: hipoplazja szpiku, leukopenia, małopłytkowość, anemia.
- Poważne zakażenia ostre lub przewlekłe: gruźlica, HIV.
- Nadużywanie alkoholu.
- Owrzodzenie jamy ustnej i czynna choroba wrzodowa żołądka albo dwunastnicy.
- Ciąża i okres karmienia piersią.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Metotreksat podaje się wyłącznie pod nadzorem onkologa doświadczonego w chemioterapii przeciwnowotworowej. Przed rozpoczęciem leczenia lub jego wznowieniem ocenia się czynność nerek i wątroby oraz skład krwi — na podstawie wywiadu, badania i badań laboratoryjnych; wskazane jest też zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej. W trakcie leczenia regularnie wykonuje się badanie krwi i moczu, ocenę czynności nerek i wątroby, a przy dużych dawkach — oznaczenie stężenia metotreksatu we krwi.
- Szczególna ostrożność jest potrzebna przy obniżonych parametrach krwi, zaburzeniach nerek, chorobie wrzodowej, wrzodziejącym zapaleniu okrężnicy i jamy ustnej, biegunce, złym stanie ogólnym, u dzieci i seniorów.
- Przy wysięku opłucnowym lub wodobrzuszu przed leczeniem wykonuje się drenaż albo leczenie się przerywa.
- Objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, zwykle zaczynające się od zapalenia jamy ustnej, są wskazaniem do przerwania leczenia: kontynuacja grozi krwotocznym zapaleniem jelit i perforacją.
- Zahamowanie czynności krwiotwórczej może pojawić się nagle, nawet przy dawkach uznanych za bezpieczne. Znaczące zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek to wskazanie do natychmiastowego odstawienia i leczenia podtrzymującego; o objawach infekcji pacjent informuje lekarza.
- Działanie toksyczne na wątrobę może pojawić się bez korelacji z próbami wątrobowymi. Leczenia nie rozpoczyna się lub przerywa przy nieprawidłowościach w próbach albo biopsji; wyniki powinny wrócić do normy w ciągu 2 tygodni, po czym lekarz decyduje o wznowieniu.
- Metotreksat i jego metabolity mogą wytrącać się w kanalikach nerkowych. Zapobiega temu podawanie dużych ilości płynów i alkalizacja moczu do pH 6,5–7,0 dwuwęglanem sodu po 5 tabletek 625 mg co 3 h lub acetazolamidem 500 mg 4 razy na dobę.
- Płodność lek obniża, zmniejsza liczbę plemników, powoduje zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki; po odstawieniu to mija. Działa toksycznie na zarodek oraz powoduje wady płodu i poronienia, dlatego przy leczeniu któregokolwiek z partnerów zapłodnienia unika się w trakcie terapii i przez co najmniej 3 miesiące po jej zakończeniu.
Osobno zastrzeżono dwa połączenia najczęściej zaburzające czynność wątroby: paracetamol i kwas acetylosalicylowy stosuje się z metotreksatem wyłącznie ostrożnie, przy innych NLPZ jest to rzadsze. Zdolność prowadzenia pojazdów może być zaburzona.
Interakcje z lekami
Metotreksat wykazuje działanie immunosupresyjne, dlatego odpowiedź na równoczesne szczepienie może być osłabiona, a żywe szczepionki mogą wywołać ciężką reakcję antygenową.
- Wypieranie ze związku z białkami: fenytoina, środki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, chloramfenikol, doksorubicyna i barbiturany zwiększają stężenie wolnego metotreksatu i nasilają jego toksyczność.
- Konkurencja o wydalanie nerkowe: metotreksat jest czynnie wydalany przez nerki i oddziałuje z lekami o tej samej drodze wydalania. Przy jednoczesnym stosowaniu probenecydu dawkę się zmniejsza: on i słabe kwasy zmniejszają wydalanie, zwiększając ekspozycję.
- Penicyliny zmniejszają klirens nerkowy metotreksatu, co prowadzi do wzrostu stężenia i toksyczności hematologicznej oraz jelitowej.
- NLPZ mogą zaburzać klirens nerkowy metotreksatu i prowadzić do ciężkiej toksyczności, a alkaloidy Vinca — zwiększać jego stężenia wewnątrzkomórkowe i poliglutaminianów.
- Antagoniści folianów i trimetoprim z sulfametoksazolem rzadko powodowali ostrą pancytopenię, a leki prowadzące do niedoboru kwasu foliowego nasilają toksyczność metotreksatu.
- Preparaty witaminowe i żelaza z kwasem foliowym mogą zmienić odpowiedź na metotreksat, a kwas folinowy obniżyć jego skuteczność. Etretynian zwiększa stężenie metotreksatu w surowicy, a przy takim połączeniu opisano ciężkie zapalenie wątroby.
Zasada ogólna jest prosta: leków nefrotoksycznych i hepatotoksycznych się unika, a regularne spożywanie alkoholu zwiększa ryzyko hepatotoksycznego działania samego metotreksatu.
Ciąża i karmienie piersią
Działanie teratogenne metotreksatu wykazano, dlatego w ciąży jest on przeciwwskazany. Jeśli mimo to lek stosuje się w ciąży z powodu choroby nowotworowej albo ciąża nastąpi w czasie leczenia, konieczna jest ocena korzyści wobec ryzyka dla płodu.
Metotreksat przenika do mleka, dlatego karmienie piersią w czasie leczenia jest przeciwwskazane. Pacjentów w wieku rozrodczym uprzedza się o szkodliwym wpływie na rozród: lek powoduje zaburzenia płodności, oligospermię i brak miesiączki w czasie leczenia i krótko po nim.
Działania niepożądane
Częstość i nasilenie działań niepożądanych wiążą się z wielkością dawki. Poniżej główne grupy, osobnym wierszem — reakcje typowe dla podania dokanałowego.
| Częstość | Reakcje |
|---|---|
| Bardzo często | Obniżona odporność na zakażenia, zapalenie gardła; leukopenia; zawroty i bóle głowy; ból brzucha, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, nudności, zapalenie śluzówki jelit z owrzodzeniem i krwawieniem; niewydolność nerek, krwiomocz; zapalenie pochwy; odwracalny wzrost aminotransferaz |
| Często | Gorączka; zahamowanie czynności szpiku — częściej leukopenia, ale też trombocytopenia i niedokrwistość; jadłowstręt; senność; nieostre widzenie; zapalenie naczyń i krwotoki; przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc mogące prowadzić do zgonu; wymioty, biegunka; toksyczne działanie na wątrobę ze wzrostem enzymów, ostrym zanikiem, stłuszczeniem, nadwrażliwością na światło; bóle stawów; mocznica, zapalenie pęcherza; dreszcze |
| Niezbyt często | Półpasiec, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis, posocznica; trombocytopenia, pancytopenia, agranulocytoza; hipogammaglobulinemia; depresja, splątanie, zmiany nastroju; wzrost ciśnienia śródczaszkowego; wysięk osierdziowy i opłucnowy; zwłóknienie płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych; świąd, pokrzywka, utrata włosów; impotencja |
| Bardzo rzadko | Reakcje anafilaktyczne; zespół bólu opłucnej po dużych dawkach; zespół złego wchłaniania i toksyczne rozszerzenie okrężnicy; czyraczność, zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka |
| Podanie dokanałowe | Ciężkie: chemiczne zapalenie pajęczynówki z bólem głowy, pleców i ramion, sztywnością karku i gorączką. Podostre: zwykle przemijający niedowład, porażenie nóg, porażenie nerwów, zaburzenia móżdżkowe. Przewlekłe: leukodystrofia ze splątaniem, spastycznością, czasem drgawkami, otępieniem, śpiączką i rzadko śmiercią |
Po dużych dawkach obserwowano afazję, niedowłady lub niedowład połowiczy i drgawki, a jednoczesne napromienianie czaszki z podaniem dokanałowym zwiększa częstość leukodystrofii. U pacjentów z łuszczycą opisano owrzodzenia skóry, a same zmiany łuszczycowe mogą nasilić się pod wpływem promieni ultrafioletowych. Metotreksat powodował odwracalne uszkodzenia chromosomów w komórkach szpiku człowieka.
Przedawkowanie
Przedawkowanie występuje przede wszystkim po podaniu doustnym, ale możliwe jest też po dożylnym lub domięśniowym. Typowy scenariusz to dawka tygodniowa przyjęta w ciągu jednego dnia. Objawy dotyczą układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego: leukocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie i krwawienie w przewodzie pokarmowym. U części pacjentów objawów toksyczności nie było wcale, jednak opisano też posocznicę, wstrząs septyczny, zahamowanie czynności nerek, niedokrwistość aplastyczną i zgony.
Odtrutką przeciwdziałającą bezpośredniemu działaniu toksycznemu na układ krwiotwórczy jest folinian wapnia — doustnie, domięśniowo lub dożylnie, w bolusie albo w przedłużonym wlewie. Przy przypadkowym przedawkowaniu podaje się go w ciągu godziny w dawce równej dawce metotreksatu lub większej i kontynuuje, dopóki stężenie nie spadnie poniżej 10⁻⁷ M. Czasem potrzebne są przetoczenie krwi lub dializa.
Jak otrzymać receptę na Methotrexat-Ebewe® online
Methotrexat-Ebewe® to cytostatyk na receptę, a jego zlecanie wykracza poza zwykłe wystawienie recepty. Ulotka wprost ogranicza krąg zlecających: lek podaje się wyłącznie pod nadzorem onkologa doświadczonego w chemioterapii. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia potrzebne są badania krwi, ocena czynności nerek i wątroby, a przy dużych dawkach — oznaczenie stężenia we krwi. Błąd w częstości podania może kosztować życie, dlatego schemat wyznacza wyłącznie lekarz.
Konsultacja online jest możliwa wtedy, gdy leczenie zlecił już specjalista i potrzebna jest recepta na jego kontynuację. W ankiecie podaje się rozpoznanie, schemat i dawkę, datę ostatnich badań, stan nerek i wątroby oraz wszystkie przyjmowane leki — zwłaszcza NLPZ, penicyliny, trimetoprim z sulfametoksazolem i preparaty z kwasem foliowym. Lekarz analizuje dane i przy wystarczających podstawach wystawia e-receptę — przychodzi jako kod do apteki w Polsce. Jeśli danych brakuje albo odpowiedzi wskazują na zakażenie, zapalenie jamy ustnej, nieprawidłowe wyniki lub ciążę, odmówi.
