Methotrexat-Ebewe®: склад і форма випуску
Препарат являє собою розчин із вмістом 10 мг або 100 мг метотрексату в 1 мл. Форма випуску задає і спосіб застосування: розчин вводять внутрішньом'язово, внутрішньовенно — струминно або інфузією, інтратекально та внутрішньоартеріально.
Концентрація тут не деталь, а питання безпеки: для інтратекального введення розчин обов'язково розводять, максимальна рекомендована концентрація — 5 мг/мл. Поводження з препаратом підпорядковане правилам роботи з цитотоксичними речовинами.
Як діє Methotrexat-Ebewe®
Метотрексат — похідне фолієвої кислоти з групи цитотоксичних антиметаболітів. Він працює переважно в S-фазі клітинного циклу: конкурентно пригнічує дигідрофолатредуктазу й не дає відновити дигідрофолат до тетрагідрофолату — обов'язкового етапу синтезу ДНК.
Із цього механізму випливає і користь препарату, і його токсичність. До дії метотрексату чутливіші тканини, що швидко діляться: пухлинні клітини, кістковий мозок, клітини плода, слизова рота й кишечника, клітини сечового міхура. Якщо проліферація в пухлині інтенсивніша, ніж у нормальних тканинах, препарат гальмує її ріст, не ушкоджуючи здорові тканини. На тому самому принципі побудоване застосування за псоріазу: поділ клітин епідермісу у хворих значно активніший, ніж у здорових людей.
Показання до застосування
Основна група показань — злоякісні новоутворення: гострий лімфобластний лейкоз, зокрема менінгеальний, неходжкінська лімфома, рак молочної залози, яєчка та яєчника, пухлини голови й шиї, дрібноклітинний рак легені, злоякісна хоріонепітеліома та саркоми кісток.
Окреме неонкологічне показання — псоріаз, стійкий до іншого лікування. Застереження принципове: як засіб першого вибору за псоріазу метотрексат не призначають. Ба більше, його застосування часто дозволяє потім повернутися до стандартної зовнішньої терапії із задовільним результатом.
Спосіб застосування та дозування
Дозу розраховують за масою тіла або площею поверхні тіла; виняток — інтратекальне введення з максимумом 15 мг. За зниження показників крові, порушень функції печінки чи нирок дозу зменшують. Великі дози, понад 100 мг, зазвичай вводять внутрішньовенною інфузією не довше ніж 24 години, частину дози припустимо ввести швидким вливанням. Схеми нижче — лише приклади: реальні режими сильно різняться за клінічним завданням.
| Показання | Приблизні схеми |
|---|---|
| Лейкоз | 3,3 мг/м² з іншими цитостатиками раз на добу 4–6 тижнів; 2,5 мг/кг кожен другий тиждень; 30 мг/м² на тиждень у підтримувальному лікуванні; великі дози 1–12 г/м² внутрішньовенно за 1–6 годин кожні 1–3 тижні |
| Рак молочної залози | 40 мг/м² внутрішньовенно з іншими цитостатиками в 1-й день, або в 1-й і 3-й, або в 1-й і 8-й |
| Хоріонепітеліома | 15–30 мг на добу 5 днів із перервами в тиждень і більше |
| Псоріаз | Початкова доза 2,5 мг 3 рази на тиждень з інтервалами від 12 годин або 7,5 мг раз на тиждень; за стійкого псоріазу — виключно раз на тиждень |
| Захист фолінатом кальцію | За доз вище ніж 150 мг/м² обов'язковий: до 150 мг у розділених дозах за 12–24 години, потім 12–25 мг внутрішньом'язово чи внутрішньовенно або 15 мг усередину кожні 6 годин наступні 48 годин, починаючи через 8–24 години від старту інфузії. За доз нижче ніж 100 мг достатньо 15 мг усередину кожні 6 годин 48–72 години |
Найважливіше попередження стосується не дози, а частоти: помилки в дозуванні здатні спричинити тяжкі реакції аж до смерті. За псоріазу ефект зазвичай досягається за 4–6 тижнів, стан поліпшується ще 8–10 тижнів; якщо через 6 тижнів немає ні ефекту, ні токсичності, дозу підвищують на 2,5 мг на тиждень до звичайних 10–25 мг. Печінкові проби роблять до лікування й повторюють кожні 2–4 місяці, а паралельно призначають фолієву кислоту 1–2 мг на добу або фолінову 2,5–5 мг раз на тиждень через 8–12 годин після метотрексату — у цих дозах вони не знижують його ефективність.
Протипоказання
Перелік протипоказань випливає з того, які тканини страждають першими: кров, печінка, нирки та слизові.
- Підвищена чутливість до метотрексату або будь-якого компонента препарату.
- Тяжкі порушення функції печінки: фіброз, цироз, гепатит.
- Тяжкі порушення функції нирок.
- Змінений склад крові: гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія.
- Тяжкі гострі чи хронічні інфекції: туберкульоз, ВІЛ.
- Зловживання алкоголем.
- Виразкування ротової порожнини та активна виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки.
- Вагітність і період грудного вигодовування.
Особливі вказівки та запобіжні заходи
Метотрексат вводять лише під наглядом лікаря-онколога з досвідом протипухлинної хіміотерапії. Перед початком лікування або його відновленням оцінюють функцію нирок і печінки та склад крові — за анамнезом, оглядом і лабораторними дослідженнями; доцільна й рентгенограма грудної клітки. У ході лікування регулярно виконують аналіз крові та сечі, оцінку функції нирок і печінки, а за великих доз — визначення концентрації метотрексату в крові.
- Особлива обережність потрібна за знижених показників крові, порушення функції нирок, виразкової хвороби, виразкового коліту та стоматиту, діареї, поганого загального стану, у дітей і літніх людей.
- За плеврального випоту чи асциту перед лікуванням виконують дренування або лікування переривають.
- Ознаки токсичності з боку травного тракту, що зазвичай починаються зі стоматиту, — показання до припинення лікування: продовження загрожує геморагічним ентеритом і перфорацією кишечника.
- Пригнічення кровотворення може виникнути раптово й навіть на дозах, які вважаються безпечними. Значуще зниження лейкоцитів чи тромбоцитів — показання до негайної відміни та підтримувального лікування; про ознаки інфекції пацієнт має повідомляти лікаря.
- Токсична дія на печінку здатна проявитися без кореляції з печінковими пробами. Лікування не починають або переривають за будь-яких відхилень у пробах чи біопсії; показники мають повернутися до норми за 2 тижні, після чого лікар вирішує про відновлення.
- Метотрексат і його метаболіти можуть випадати в осад у ниркових канальцях. Для профілактики рекомендують рясне пиття та залуження сечі до pH 6,5–7,0 бікарбонатом натрію по 5 таблеток 625 мг кожні 3 години або ацетазоламідом 500 мг 4 рази на добу.
- Фертильність препарат знижує, зменшує число сперматозоїдів, спричиняє порушення циклу та аменорею; після відміни це минає. Він токсичний для зародка й спричиняє вади розвитку та викидень, тому за лікування будь-кого з партнерів зачаття уникають під час терапії та щонайменше 3 місяці після неї.
Окремо обумовлені два поєднання, що найчастіше порушують функцію печінки: парацетамол і ацетилсаліцилова кислота застосовуються з метотрексатом лише з обережністю, з іншими НПЗЗ такі порушення виникають рідше. Здатність керувати транспортом може порушуватися.
Лікарські взаємодії
Метотрексат має імуносупресивну дію, тому відповідь на одночасну вакцинацію може бути ослаблена, а живі вакцини здатні спричинити тяжку антигенну реакцію.
- Витіснення зі зв'язку з білками: фенітоїн, седативні засоби, пероральні контрацептиви, саліцилати, сульфаніламіди, тетрацикліни, хлорамфенікол, доксорубіцин, циклофосфамід і барбітурати підвищують концентрацію незв'язаного метотрексату й посилюють його токсичність.
- Конкуренція за ниркову екскрецію: метотрексат активно виводиться нирками та взаємодіє з препаратами з тим самим шляхом виведення. За одночасного застосування пробенециду дозу зменшують: він і слабкі кислоти знижують виведення та збільшують експозицію.
- Пеніциліни знижують нирковий кліренс метотрексату, що веде до зростання концентрації та гематологічної й кишкової токсичності.
- НПЗЗ здатні порушувати нирковий кліренс метотрексату й призводити до тяжкої токсичності, а алкалоїди барвінку — підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату та його поліглутаматів.
- Антагоністи фолатів і триметоприм із сульфаметоксазолом рідко спричиняли гостру панцитопенію, а препарати, що ведуть до дефіциту фолієвої кислоти, посилюють токсичність метотрексату.
- Вітаміни та препарати заліза з фолієвою кислотою можуть змінити відповідь на метотрексат, а фолінова кислота здатна знизити його ефективність. Етретинат підвищує концентрацію метотрексату в сироватці, і за такого поєднання описаний тяжкий гепатит.
Загальне правило просте: нефротоксичних і гепатотоксичних засобів уникають, а регулярне вживання алкоголю підвищує ймовірність гепатотоксичної дії самого метотрексату.
Вагітність і грудне вигодовування
Тератогенну дію метотрексату доведено, тому при вагітності він протипоказаний. Якщо препарат усе ж застосовується при вагітності з приводу онкологічного захворювання або вагітність настала під час лікування, потрібна оцінка користі щодо ризику для плода.
Метотрексат проникає у грудне молоко, тому годування груддю під час лікування протипоказане. Пацієнтів дітородного віку попереджають про шкідливий вплив на репродуктивну функцію: препарат спричиняє порушення фертильності, олігоспермію, розлади циклу та аменорею під час лікування й короткий час після нього.
Побічні дії
Частота й вираженість небажаних реакцій пов'язані з величиною дози. Нижче основні групи, окремим рядком — реакції, характерні для інтратекального введення.
| Частота | Реакції |
|---|---|
| Дуже часто | Знижена опірність інфекціям, фарингіт; лейкопенія; запаморочення й головний біль; біль у животі, виразковий стоматит, нудота, запалення слизових рота й кишечника з виразкуванням і кровотечею; ниркова недостатність, гематурія; вагініт; оборотне зростання амінотрансфераз |
| Часто | Гарячка; пригнічення кісткового мозку — частіше лейкопенія, але також тромбоцитопенія та анемія; зниження апетиту; сонливість; нечіткість зору; васкуліт і кровотечі; хронічна інтерстиційна пневмонія, здатна призвести до смерті; блювання, стоматит, діарея; токсичне ураження печінки зі зростанням ферментів, гострою атрофією, стеатозом, фотосенсибілізацією, телеангіектазіями; болі в суглобах; уремія, цистит; озноб |
| Нечасто | Оперізувальний лишай, пневмоцистна пневмонія, сепсис; тромбоцитопенія, панцитопенія, агранулоцитоз; гіпогаммаглобулінемія; депресія, сплутаність, перепади настрою; зростання внутрішньочерепного тиску; перикардіальний і плевральний випіт; фіброз легень, пневмонія, альвеоліт; свербіж, кропив'янка, випадіння волосся; імпотенція |
| Дуже рідко | Анафілактичні реакції; синдром плеврального болю на великих дозах; синдром мальабсорбції та токсичне розширення ободової кишки; фурункульоз, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз |
| Інтратекальне введення | Тяжкі: хімічний арахноїдит із головним болем, болем у спині та плечах, ригідністю шиї, гарячкою. Підгострі: зазвичай минущий парез, параліч ніг, ураження нервів, мозочкові порушення. Хронічні: лейкодистрофія зі сплутаністю, спастичністю, іноді судомами, деменцією, комою та рідко смертю |
Після великих доз спостерігалися афазія, парези чи геміпарез і судоми, а поєднання опромінення черепа з інтратекальним введенням підвищує частоту лейкодистрофії. У пацієнтів із псоріазом описані виразкування шкіри, а самі псоріатичні зміни можуть посилитися під ультрафіолетом. Метотрексат спричиняв оборотні ушкодження хромосом у клітинах кісткового мозку людини.
Передозування
Передозування виникає насамперед при прийманні всередину, але можливе й після внутрішньовенного чи внутрішньом'язового введення. Типовий сценарій — тижнева доза, прийнята за один день. Прояви стосуються кровотворення й травного тракту: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, пригнічення кісткового мозку, запалення слизових, стоматит і виразкування ротової порожнини, нудота, блювання, виразкування та кровотеча у шлунково-кишковому тракті. У частини пацієнтів ознак токсичності не було зовсім, однак описані також сепсис, септичний шок, пригнічення функції нирок, апластична анемія та смертельні наслідки.
Антидотом проти прямого токсичного впливу на кровотворення слугує фолінат кальцію — усередину, внутрішньом'язово чи внутрішньовенно, струминно або продовженою інфузією. За випадкового передозування його вводять протягом години в дозі, рівній дозі метотрексату чи більшій, і продовжують, доки концентрація не знизиться нижче 10⁻⁷ М. Іноді потрібні переливання крові або діаліз.
Як отримати рецепт на Methotrexat-Ebewe® онлайн
Methotrexat-Ebewe® — рецептурний цитостатик, і його призначення виходить за межі звичайної виписки. Інструкція прямо обмежує коло тих, хто призначає: препарат вводять лише під наглядом лікаря-онколога з досвідом хіміотерапії. Перед початком і в ході лікування потрібні аналізи крові, оцінка функції нирок і печінки, а за великих доз — вимірювання концентрації в крові. Помилка в частоті приймання може коштувати життя, тому схему визначає лише лікар.
Онлайн-консультація можлива тоді, коли лікування вже призначене спеціалістом і потрібен рецепт для його продовження. В анкеті вказують діагноз, схему й дозу, дату останніх аналізів, стан нирок і печінки та всі препарати, які приймаєте, — особливо НПЗЗ, пеніциліни, триметоприм із сульфаметоксазолом і засоби з фолієвою кислотою. Лікар вивчає дані й за достатніх підстав виписує електронний рецепт — він надходить кодом для аптеки Польщі. Якщо відомостей бракує або відповіді вказують на інфекцію, стоматит, відхилення в аналізах чи вагітність, у виписці відмовлять.
