Methotrexat-Ebewe®: состав и форма выпуска
Препарат представляет собой раствор с содержанием 10 мг или 100 мг метотрексата в 1 мл. Форма выпуска задаёт и способ применения: раствор вводят внутримышечно, внутривенно — струйно или инфузией, интратекально и внутриартериально.
Концентрация здесь не деталь, а вопрос безопасности: для интратекального введения раствор обязательно разводят, максимальная рекомендованная концентрация — 5 мг/мл. Обращение с препаратом подчиняется правилам работы с цитотоксическими веществами.
Как действует Methotrexat-Ebewe®
Метотрексат — производное фолиевой кислоты из группы цитотоксических антиметаболитов. Он работает преимущественно в S-фазе клеточного цикла: конкурентно подавляет дигидрофолатредуктазу и не даёт восстановить дигидрофолат до тетрагидрофолата — обязательного этапа синтеза ДНК.
Из этого механизма следует и польза препарата, и его токсичность. К действию метотрексата чувствительнее быстро делящиеся ткани: опухолевые клетки, костный мозг, клетки плода, слизистая рта и кишечника, клетки мочевого пузыря. Если пролиферация в опухоли интенсивнее, чем в нормальных тканях, препарат тормозит её рост, не повреждая здоровые ткани. На том же принципе построено применение при псориазе: деление клеток эпидермиса у больных значительно активнее, чем у здоровых людей.
Показания к применению
Основная группа показаний — злокачественные новообразования: острый лимфобластный лейкоз, включая менингеальный, неходжкинская лимфома, рак молочной железы, яичка и яичника, опухоли головы и шеи, мелкоклеточный рак лёгкого, злокачественная хорионэпителиома и саркомы костей.
Отдельное неонкологическое показание — псориаз, устойчивый к другому лечению. Оговорка принципиальна: как средство первого выбора при псориазе метотрексат не назначают. Более того, его применение часто позволяет затем вернуться к стандартной наружной терапии с удовлетворительным результатом.
Способ применения и дозировка
Дозу рассчитывают по массе тела или площади поверхности тела; исключение — интратекальное введение с максимумом 15 мг. При снижении показателей крови, нарушениях функции печени или почек дозу уменьшают. Большие дозы, свыше 100 мг, обычно вводят внутривенной инфузией не дольше 24 часов, часть дозы допустимо ввести быстрым вливанием. Схемы ниже — только примеры: реальные режимы сильно различаются по клинической задаче.
| Показание | Примерные схемы |
|---|---|
| Лейкоз | 3,3 мг/м² с другими цитостатиками раз в сутки 4–6 недель; 2,5 мг/кг каждую вторую неделю; 30 мг/м² в неделю в поддерживающем лечении; большие дозы 1–12 г/м² внутривенно за 1–6 часов каждые 1–3 недели |
| Рак молочной железы | 40 мг/м² внутривенно с другими цитостатиками в 1-й день, либо в 1-й и 3-й, либо в 1-й и 8-й |
| Хорионэпителиома | 15–30 мг в сутки 5 дней с перерывами в неделю и более |
| Псориаз | Начальная доза 2,5 мг 3 раза в неделю с интервалами от 12 часов либо 7,5 мг раз в неделю; при устойчивом псориазе — исключительно раз в неделю |
| Защита фолинатом кальция | При дозах выше 150 мг/м² обязательна: до 150 мг в разделённых дозах за 12–24 часа, затем 12–25 мг внутримышечно или внутривенно либо 15 мг внутрь каждые 6 часов следующие 48 часов, начиная через 8–24 часа от старта инфузии. При дозах ниже 100 мг достаточно 15 мг внутрь каждые 6 часов 48–72 часа |
Самое важное предупреждение касается не дозы, а частоты: ошибки в дозировании способны вызвать тяжёлые реакции вплоть до смерти. При псориазе эффект обычно достигается за 4–6 недель, состояние улучшается ещё 8–10 недель; если через 6 недель нет ни эффекта, ни токсичности, дозу повышают на 2,5 мг в неделю до обычных 10–25 мг. Печёночные пробы делают до лечения и повторяют каждые 2–4 месяца, а параллельно назначают фолиевую кислоту 1–2 мг в сутки либо фолиновую 2,5–5 мг раз в неделю через 8–12 часов после метотрексата — в этих дозах они не снижают его эффективность.
Противопоказания
Перечень противопоказаний вытекает из того, какие ткани страдают первыми: кровь, печень, почки и слизистые.
- Повышенная чувствительность к метотрексату или любому компоненту препарата.
- Тяжёлые нарушения функции печени: фиброз, цирроз, гепатит.
- Тяжёлые нарушения функции почек.
- Изменённый состав крови: гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
- Тяжёлые острые или хронические инфекции: туберкулёз, ВИЧ.
- Злоупотребление алкоголем.
- Изъязвление полости рта и активная язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.
- Беременность и период грудного вскармливания.
Особые указания и меры предосторожности
Метотрексат вводят только под наблюдением врача-онколога с опытом противоопухолевой химиотерапии. Перед началом лечения или его возобновлением оценивают функцию почек и печени и состав крови — по анамнезу, осмотру и лабораторным исследованиям; целесообразна и рентгенограмма грудной клетки. В ходе лечения регулярно выполняют анализ крови и мочи, оценку функции почек и печени, а при больших дозах — определение концентрации метотрексата в крови.
- Особая осторожность нужна при сниженных показателях крови, нарушении функции почек, язвенной болезни, язвенном колите и стоматите, диарее, плохом общем состоянии, у детей и пожилых.
- При плевральном выпоте или асците перед лечением выполняют дренирование либо лечение прерывают.
- Признаки токсичности со стороны пищеварительного тракта, обычно начинающиеся со стоматита, — показание к прекращению лечения: продолжение грозит геморрагическим энтеритом и перфорацией кишечника.
- Угнетение кроветворения может возникнуть внезапно и даже на дозах, считающихся безопасными. Значимое снижение лейкоцитов или тромбоцитов — показание к немедленной отмене и поддерживающему лечению; о признаках инфекции пациент должен сообщать врачу.
- Токсическое действие на печень способно проявиться без корреляции с печёночными пробами. Лечение не начинают или прерывают при любых отклонениях в пробах либо биопсии; показатели должны вернуться к норме за 2 недели, после чего врач решает о возобновлении.
- Метотрексат и его метаболиты могут выпадать в осадок в почечных канальцах. Для профилактики рекомендуют обильное питьё и подщелачивание мочи до pH 6,5–7,0 бикарбонатом натрия по 5 таблеток 625 мг каждые 3 часа либо ацетазоламидом 500 мг 4 раза в сутки.
- Фертильность препарат снижает, уменьшает число сперматозоидов, вызывает нарушения цикла и аменорею; после отмены это проходит. Он токсичен для зародыша и вызывает пороки развития и выкидыш, поэтому при лечении любого из партнёров зачатия избегают во время терапии и не менее 3 месяцев после неё.
Отдельно оговорены два сочетания, чаще всего нарушающие функцию печени: парацетамол и ацетилсалициловая кислота применяются с метотрексатом только с осторожностью, с другими НПВП такие нарушения возникают реже. Способность управлять транспортом может нарушаться.
Лекарственные взаимодействия
Метотрексат обладает иммуносупрессивным действием, поэтому ответ на одновременную вакцинацию может быть ослаблен, а живые вакцины способны вызвать тяжёлую антигенную реакцию.
- Вытеснение из связи с белками: фенитоин, седативные средства, пероральные контрацептивы, салицилаты, сульфаниламиды, тетрациклины, хлорамфеникол, доксорубицин, циклофосфамид и барбитураты повышают концентрацию несвязанного метотрексата и усиливают его токсичность.
- Конкуренция за почечную экскрецию: метотрексат активно выводится почками и взаимодействует с препаратами с тем же путём выведения. При одновременном применении пробенецида дозу уменьшают: он и слабые кислоты снижают выведение и увеличивают экспозицию.
- Пенициллины снижают почечный клиренс метотрексата, что ведёт к росту концентрации и гематологической и кишечной токсичности.
- НПВП способны нарушать почечный клиренс метотрексата и приводить к тяжёлой токсичности, а алкалоиды барвинка — повышать внутриклеточные концентрации метотрексата и его полиглутаматов.
- Антагонисты фолатов и триметоприм с сульфаметоксазолом редко вызывали острую панцитопению, а препараты, ведущие к дефициту фолиевой кислоты, усиливают токсичность метотрексата.
- Витамины и препараты железа с фолиевой кислотой могут изменить ответ на метотрексат, а фолиновая кислота способна снизить его эффективность. Этретинат повышает концентрацию метотрексата в сыворотке, и при таком сочетании описан тяжёлый гепатит.
Общее правило простое: нефротоксичных и гепатотоксичных средств избегают, а регулярное употребление алкоголя повышает вероятность гепатотоксического действия самого метотрексата.
Беременность и грудное вскармливание
Тератогенное действие метотрексата доказано, поэтому при беременности он противопоказан. Если препарат всё же применяется при беременности по поводу онкологического заболевания или беременность наступила во время лечения, необходима оценка пользы по отношению к риску для плода.
Метотрексат проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения противопоказано. Пациентов детородного возраста предупреждают о вредном влиянии на репродуктивную функцию: препарат вызывает нарушения фертильности, олигоспермию, расстройства цикла и аменорею во время лечения и короткое время после него.
Побочные действия
Частота и выраженность нежелательных реакций связаны с величиной дозы. Ниже основные группы, отдельной строкой — реакции, характерные для интратекального введения.
| Частота | Реакции |
|---|---|
| Очень часто | Сниженная сопротивляемость инфекциям, фарингит; лейкопения; головокружение и головная боль; боль в животе, язвенный стоматит, тошнота, воспаление слизистых рта и кишечника с изъязвлением и кровотечением; почечная недостаточность, гематурия; вагинит; обратимый рост аминотрансфераз |
| Часто | Лихорадка; угнетение костного мозга — чаще лейкопения, но также тромбоцитопения и анемия; снижение аппетита; сонливость; нечёткость зрения; васкулит и кровотечения; хроническая интерстициальная пневмония, способная привести к смерти; рвота, стоматит, диарея; токсическое поражение печени с ростом ферментов, острой атрофией, стеатозом, фотосенсибилизацией, телеангиэктазиями; боли в суставах; уремия, цистит; озноб |
| Нечасто | Опоясывающий лишай, пневмоцистная пневмония, сепсис; тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз; гипогаммаглобулинемия; депрессия, спутанность, перепады настроения; рост внутричерепного давления; перикардиальный и плевральный выпот; фиброз лёгких, пневмония, альвеолит; зуд, крапивница, выпадение волос; импотенция |
| Очень редко | Анафилактические реакции; синдром плевральной боли на больших дозах; синдром мальабсорбции и токсическое расширение ободочной кишки; фурункулёз, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз |
| Интратекальное введение | Тяжёлые: химический арахноидит с головной болью, болью в спине и плечах, ригидностью шеи, лихорадкой. Подострые: обычно преходящий парез, паралич ног, поражение нервов, мозжечковые нарушения. Хронические: лейкодистрофия со спутанностью, спастичностью, иногда судорогами, деменцией, комой и редко смертью |
После больших доз наблюдались афазия, парезы или гемипарез и судороги, а сочетание облучения черепа с интратекальным введением повышает частоту лейкодистрофии. У пациентов с псориазом описаны изъязвления кожи, а сами псориатические изменения могут усилиться под ультрафиолетом. Метотрексат вызывал обратимые повреждения хромосом в клетках костного мозга человека.
Передозировка
Передозировка возникает прежде всего при приёме внутрь, но возможна и после внутривенного или внутримышечного введения. Типичный сценарий — недельная доза, принятая за один день. Проявления касаются кроветворения и пищеварительного тракта: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение костного мозга, воспаление слизистых, стоматит и изъязвление полости рта, тошнота, рвота, изъязвление и кровотечение в желудочно-кишечном тракте. У части пациентов признаков токсичности не было вовсе, однако описаны также сепсис, септический шок, угнетение функции почек, апластическая анемия и смертельные исходы.
Антидотом против прямого токсического влияния на кроветворение служит фолинат кальция — внутрь, внутримышечно или внутривенно, струйно либо продлённой инфузией. При случайной передозировке его вводят в течение часа в дозе, равной дозе метотрексата или большей, и продолжают, пока концентрация не снизится ниже 10⁻⁷ М. Иногда требуются переливание крови или диализ.
Как получить рецепт на Methotrexat-Ebewe® онлайн
Methotrexat-Ebewe® — рецептурный цитостатик, и его назначение выходит за рамки обычной выписки. Инструкция прямо ограничивает круг назначающих: препарат вводят только под наблюдением врача-онколога с опытом химиотерапии. Перед началом и в ходе лечения нужны анализы крови, оценка функции почек и печени, а при больших дозах — измерение концентрации в крови. Ошибка в частоте приёма может стоить жизни, поэтому схему определяет только врач.
Онлайн-консультация возможна тогда, когда лечение уже назначено специалистом и нужен рецепт для его продолжения. В анкете указывают диагноз, схему и дозу, дату последних анализов, состояние почек и печени и все принимаемые препараты — особенно НПВП, пенициллины, триметоприм с сульфаметоксазолом и средства с фолиевой кислотой. Врач изучает данные и при достаточных основаниях выписывает электронный рецепт — он приходит кодом для аптеки Польши. Если сведений не хватает или ответы указывают на инфекцию, стоматит, отклонения в анализах либо беременность, в выписке откажут.
