Denofix - ulotka, cena, sposób stosowania i przeciwwskazania leku

Denofix: skład i postać farmaceutyczna

Denofix jest dostępny w postaci tabletek. Jedna tabletka zawiera 80 mg lub 120 mg febuksostatu w postaci półwodnej febuksostatu. Poszczególne dawki różnią się nie tylko ilością substancji czynnej, ale także zakresem wskazań: tabletki 120 mg są dodatkowo stosowane w profilaktyce i leczeniu hiperurykemii w zespole lizy guza.

Tabletki zawierają laktozę, dlatego produktu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy. Zawartość sodu jest mniejsza niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt uznaje się za praktycznie wolny od sodu.

Jak działa Denofix

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u człowieka. Powstaje w łańcuchu przemian hipoksantyna — ksantyna — kwas moczowy, przy czym oba etapy katalizuje ten sam enzym, oksydaza ksantynowa. Im aktywniej działa ten enzym, tym więcej kwasu moczowego trafia do krwi i tym większe jest ryzyko odkładania się moczanów w stawach i tkankach miękkich.

Febuksostat jest pochodną 2-arylotiiazolu i silnym, niepurynowym, selektywnym inhibitorem oksydazy ksantynowej: stała hamowania in vitro wynosi mniej niż jeden nanomol. Hamuje zarówno utlenioną, jak i zredukowaną postać enzymu, dzięki czemu zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryn i pirymidyn: deaminazy guaninowej, fosforybozylotransferazy hipoksantyna–guanina, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny oraz fosforylazy nukleozydów purynowych.

Wskazania do stosowania

Obie dawki są stosowane u dorosłych w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w przebiegu których doszło już do odkładania się moczanów, w tym guzków dnawych (tophi) oraz dny moczanowej — czynnej lub w wywiadzie. Celem leczenia nie jest jednorazowe zniesienie bólu, lecz trwałe obniżenie poziomu kwasu moczowego.

Dawka 120 mg jest dodatkowo wskazana w profilaktyce i leczeniu przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu nowotworów układu krwiotwórczego, u których występuje umiarkowane lub wysokie ryzyko rozwoju zespołu lizy guza. Produkt jest przeznaczony wyłącznie dla dorosłych.

Sposób podawania i dawkowanie

Produkt przyjmuje się doustnie raz na dobę, niezależnie od posiłków. Celem leczenia dny moczanowej jest obniżenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l). Działanie pojawia się wystarczająco szybko, aby ocenić wynik badaniem krwi już po 2 tygodniach.

Sytuacja	Dawka raz na dobę	Objaśnienie
Przewlekła hiperurykemia, początek leczenia	80 mg	niezależnie od posiłków
Kwas moczowy powyżej 6 mg/dl po 2–4 tygodniach	120 mg	decyzję podejmuje lekarz
Zespół lizy guza	120 mg	rozpocząć 2 dni przed terapią cytotoksyczną i kontynuować co najmniej 7 dni, w razie potrzeby do 9 dni
Łagodne zaburzenia czynności wątroby	80 mg	w przypadku umiarkowanych zaburzeń dane są ograniczone

Wytyczne dla szczególnych grup pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawki. W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek dawki również się nie zmienia, natomiast w ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały w pełni ocenione. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh) febuksostat nie był badany. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Profilaktykę zaostrzeń dny moczanowej zaleca się prowadzić przez co najmniej 6 miesięcy.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazaniem wymienionym w charakterystyce produktu jest nadwrażliwość na febuksostat lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu. Jeśli u pacjenta w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości na febuksostat — w tym zespół Stevensa-Johnsona, ostra reakcja anafilaktyczna lub wstrząs — ponowne zastosowanie produktu jest niedopuszczalne.

Osobno uwzględnia się ograniczenia wynikające ze składu: tabletki zawierają laktozę i nie są odpowiednie dla pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy i galaktozy.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Lecenia febuksostatem nie zaleca się u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zastoinową niewydolnością serca. W badaniach APEX i FACT w łącznej grupie otrzymującej febuksostat zdarzenia sercowo-naczyniowe według kryteriów APTC były liczbowo częstsze niż podczas leczenia allopurynolem (1,3 vs 0,3 zdarzenia na 100 pacjentolat), jednak w badaniu CONFIRMS nie potwierdzono tego. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic, nie wykazano związku przyczynowego z produktem, a pacjenci ci mieli własne czynniki ryzyka — miażdżycę, przebyty zawał mięśnia sercowego lub niewydolność serca w wywiadzie.

• rzadkie, ale groźne reakcje nadwrażliwości — zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, anafilaksja i wstrząs, reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS): leczenie należy natychmiast przerwać, a wczesne odstawienie poprawia rokowanie;
• leczenia nie rozpoczyna się przed całkowitym ustąpieniem ostrego napadu dny moczanowej;
• na początku terapii możliwe jest zaostrzenie dny moczanowej z powodu uwalniania moczanów z tkanek — produktu w takiej sytuacji nie odstawia się, a zaostrzenie leczy oddzielnie;
• w profilaktyce zaostrzeń stosuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kolchicynę przez co najmniej 6 miesięcy;
• w przypadku gwałtownie przyspieszonego powstawania moczanów (złośliwe nowotwory, leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) rzadko może dojść do odkładania się ksantyny w drogach moczowych;
• produktu nie zaleca się w zespole Lescha-Nyhana oraz u biorców przeszczepów narządowych z powodu braku doświadczenia klinicznego;
• przed rozpoczęciem leczenia i następnie okresowo kontroluje się parametry czynności wątroby: łagodne odchylenia obserwowano u 5,0% pacjentów;
• ostrożność u pacjentów z chorobami tarczycy: podczas długotrwałego leczenia podwyższone stężenie TSH notowano u 5,5% pacjentów.

Podczas stosowania produktu zgłaszano senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Dopóki pacjent nie upewni się, że produkt nie wpływa na jego sprawność, powinien zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, obsługi maszyn i wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności.

Interakcje z innymi lekami

Kluczowe interakcje wynikają z mechanizmu działania: hamując oksydazę ksantynową, febuksostat może zwiększać stężenie merkaptopuryny i azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności, dlatego jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiego skojarzenia, dawkę merkaptopuryny lub azatiopryny zmniejsza się do 20% dawki wyjściowej lub mniej, a stan pacjenta i parametry krwi są ściśle monitorowane.

• teofilina: przy dawce febuksostatu 80 mg farmakokinetyka i bezpieczeństwo teofiliny nie ulegały zmianie, dla dawki 120 mg brak danych;
• naproksen: ekspozycja na febuksostat zwiększała się (Cmax o 28%, AUC o 41%), jednak modyfikacja dawek nie jest konieczna;
• kolchicyna i indometacyna: nie ma potrzeby zmiany dawek któregokolwiek z tych leków;
• warfaryna: farmakokinetyka warfaryny, wskaźnik INR oraz aktywność czynnika krzepnięcia VII nie ulegały zmianom;
• hydrochlorotiazyd: nie ma potrzeby zmiany dawki febuksostatu;
• rozyglitazon i inne substraty CYP2C8: modyfikacja dawki nie jest wymagana;
• dezypramina i inne substraty CYP2D6: AUC dezypraminy zwiększała się o 22%, co nie wymaga zmiany dawek;
• leki zobojętniające z wodorotlenkiem magnezu i glinu: wchłanianie ulega spowolnieniu o około godzinę, Cmax zmniejsza się o 32%, dlatego nie ma potrzeby dostosowywania przyjmowania do stosowania leków zobojętniających kwas.

Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów UGT (glukuronylotransferaz). Silni induktorzy tych enzymów mogą przyspieszać metabolizm i zmniejszać skuteczność leczenia, dlatego w ciągu 1–2 tygodni od rozpoczęcia takiej terapii kontroluje się stężenie kwasu moczowego w surowicy; odstawienie induktora z kolei może zwiększać stężenie febuksostatu. Nie prowadzono badań interakcji z lekami cytotoksycznymi, dlatego podczas chemioterapii nie można wykluczyć interakcji.

Ciąża i karmienie piersią

Dane dotyczące stosowania febuksostatu w czasie ciąży są bardzo ograniczone i nie wskazują na szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, stan płodu lub noworodka. Badania na zwierzętach również nie ujawniły bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu ani przebieg porodu. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, dlatego febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży.

Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego; w badaniach na zwierzętach substancja przenikała do mleka i zaburzała rozwój potomstwa. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka, dlatego w okresie karmienia piersią produktu nie stosuje się. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego, zależnego od dawki wpływu na płodność; wpływ na płodność u ludzi jest nieznany.

Działania niepożądane

Najczęściej w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowywano zaostrzenia dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunkę, nudności, bóle głowy, wysypkę i obrzęki. W większości przypadków reakcje te miały łagodny lub umiarkowany przebieg. Zaostrzenia dny moczanowej częściej występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i w pierwszych miesiącach terapii, a z czasem ich częstość maleje, dlatego zaleca się leczenie profilaktyczne.

• często: zaostrzenie dny moczanowej, ból głowy, biegunka, nudności, zaburzenia czynności wątroby, wysypka, obrzęki;
• niezbyt często: zwiększone stężenie TSH, zawroty głowy, parestezje, senność, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, duszność, kaszel;
• niezbyt często: bóle brzucha, wzdęcia, refluks, wymioty, suchość w ustach, niestrawność, zaparcia;
• niezbyt często: bóle stawów i mięśni, skurcze mięśni, niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, zaburzenia erekcji;
• niezbyt często: migotanie przedsionków, kołatanie serca, zmiany w EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa;
• rzadko: pancytopenia, małopłytkowość, agranulocytoza, reakcja anafilaktyczna;
• rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, zespół DRESS, ciężka, rozległa wysypka;
• rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka, uszkodzenie wątroby, zapalenie trzustki, rabdomioliza, śródmiąższowe zapalenie nerek (tubulointerstitial nephritis).

Ciężkie reakcje nadwrażliwości mogą być związane z gorączką, zmianami w badaniach krwi (małopłytkowość, eozynofilia) oraz uszkodzeniem jednego lub kilku narządów, przede wszystkim wątroby i nerek. Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka objawiają się narastającą wysypką z pęcherzami, zajęciem błon śluzowych i podrażnieniem oczu — w takich przypadkach konieczna jest pilna pomoc medyczna.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i podtrzymujące; charakterystyka produktu nie przewiduje szczególnych środków ani swoistej odtrutki.

Jeśli przyjęto większą liczbę tabletek niż zalecona, należy zgłosić się po pomoc medyczną i podać przyjętą dawkę — szczególnie w razie wystąpienia wysypki, gorączki lub innych objawów reakcji nadwrażliwości.

Jak uzyskać receptę na Denofix online

Do uzyskania recepty na Denofix konieczna jest konsultacja lekarska: produkt dobiera się na podstawie stężenia kwasu moczowego w surowicy, nie jest on zalecany u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca oraz wymaga kontroli parametrów czynności wątroby. Lekarz szczegółowo zbada przebieg dny moczanowej, choroby współistniejące oraz wszystkie stosowane leki, w tym merkaptopurynę i azatioprynę.

Konsultacja online umożliwia omówienie tych kwestii na odległość, a w razie istnienia wskazań lekarz wystawia e-receptę, którą można zrealizować w wybranej aptece.