Denofix: состав и форма выпуска
Denofix выпускается в форме таблеток. Одна таблетка содержит 80 мг или 120 мг фебуксостата в виде фебуксостата полугидрата. Дозировки различаются не только количеством действующего вещества, но и объёмом показаний: таблетки 120 мг дополнительно применяют для профилактики и лечения гиперурикемии при синдроме лизиса опухоли.
Таблетки содержат лактозу, поэтому препарат не следует применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы. Содержание натрия составляет менее 1 ммоль (23 мг) на дозу, то есть препарат считается практически свободным от натрия.
Как действует Denofix
Мочевая кислота — конечный продукт обмена пуринов у человека. Она образуется в цепочке превращений гипоксантин — ксантин — мочевая кислота, причём оба этапа катализирует один и тот же фермент, ксантиноксидаза. Чем активнее работает этот фермент, тем больше мочевой кислоты поступает в кровь и тем выше вероятность отложения уратов в суставах и мягких тканях.
Фебуксостат — производное 2-арилтиазола и мощный непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы: константа ингибирования in vitro составляет менее одного наномоля. Он подавляет и окисленную, и восстановленную форму фермента, за счёт чего снижает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. В терапевтических концентрациях фебуксостат не подавляет другие ферменты обмена пуринов и пиримидинов — гуаниндезаминазу, гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу, оротатфосфорибозилтрансферазу, декарбоксилазу оротидинмонофосфата и пуриннуклеозидфосфорилазу.
Показания к применению
Обе дозировки применяют у взрослых для лечения хронической гиперурикемии при заболеваниях, при которых уже произошло отложение уратов, включая подагрические узелки (тофусы) и подагрический артрит — активный или в анамнезе. Цель лечения — не разовое обезболивание, а стойкое снижение уровня мочевой кислоты.
Дозировка 120 мг дополнительно показана для профилактики и лечения хронической гиперурикемии у взрослых пациентов, получающих химиотерапию по поводу опухолей крови, с умеренным и высоким риском развития синдрома лизиса опухоли. Препарат предназначен только для взрослых.
Способ применения и дозировка
Препарат принимают внутрь один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Цель лечения при подагре — снизить и удерживать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Действие наступает достаточно быстро, чтобы оценить результат по анализу крови уже через 2 недели.
| Ситуация | Доза один раз в сутки | Пояснение |
|---|---|---|
| Хроническая гиперурикемия, начало лечения | 80 мг | независимо от приёма пищи |
| Мочевая кислота выше 6 мг/дл через 2-4 недели | 120 мг | решение принимает врач |
| Синдром лизиса опухоли | 120 мг | начать за 2 дня до цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 дней, при необходимости до 9 дней |
| Лёгкие нарушения функции печени | 80 мг | при умеренных нарушениях данные ограничены |
Отдельные группы пациентов
Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. При лёгких и умеренных нарушениях функции почек дозу также не меняют, а при тяжёлых нарушениях (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) эффективность и безопасность оценены не полностью. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) фебуксостат не изучался. Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Профилактику обострений подагры рекомендуется проводить не менее 6 месяцев.
Противопоказания
Противопоказанием, указанным в инструкции, является повышенная чувствительность к фебуксостату или любому из вспомогательных веществ препарата. Если у пациента ранее развивалась аллергическая реакция или реакция гиперчувствительности на фебуксостат — в том числе синдром Стивенса-Джонсона, острая анафилактическая реакция или шок, — повторное назначение препарата недопустимо.
Отдельно учитывают ограничения по составу: таблетки содержат лактозу и не подходят пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.
Особые указания и меры предосторожности
Лечение фебуксостатом не рекомендуется пациентам с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью. В исследованиях APEX и FACT в объединённой группе, получавшей фебуксостат, сердечно-сосудистые события по критериям APTC регистрировались численно чаще, чем при лечении аллопуринолом (1,3 против 0,3 события на 100 пациенто-лет), однако в исследовании CONFIRMS это не подтвердилось. Статистически значимых различий не выявлено, причинно-следственная связь с препаратом не установлена, а у этих пациентов имелись собственные факторы риска — атеросклероз, перенесённый инфаркт миокарда или сердечная недостаточность в анамнезе.
- редкие, но опасные реакции гиперчувствительности — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилаксия и шок, реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS): лечение немедленно прекращают, раннее прекращение улучшает прогноз;
- лечение не начинают до полного купирования острого приступа подагры;
- в начале терапии возможно обострение подагры из-за выхода уратов из тканевых депо — препарат при этом не отменяют, а обострение лечат отдельно;
- для профилактики обострений применяют нестероидные противовоспалительные средства или колхицин не менее 6 месяцев;
- при резко ускоренном образовании уратов (злокачественные опухоли, противоопухолевое лечение, синдром Леша-Найхана) редко возможно отложение ксантина в мочевых путях;
- препарат не рекомендуется при синдроме Леша-Найхана и у реципиентов трансплантатов из-за отсутствия опыта применения;
- перед началом лечения и затем периодически контролируют показатели функции печени: лёгкие отклонения отмечались у 5,0% пациентов;
- осторожность при заболеваниях щитовидной железы: при длительном лечении повышение уровня ТТГ отмечалось у 5,5% пациентов.
На фоне приёма препарата сообщалось о сонливости, головокружении, парестезиях и нечёткости зрения. Пока пациент не убедился, что препарат не влияет на его состояние, следует соблюдать осторожность при вождении, работе с механизмами и выполнении потенциально опасных действий.
Лекарственные взаимодействия
Ключевое взаимодействие связано с самим механизмом действия: подавляя ксантиноксидазу, фебуксостат может повышать концентрацию меркаптопурина и азатиоприна в плазме и приводить к тяжёлой токсичности, поэтому одновременное применение не рекомендуется. Если избежать сочетания невозможно, дозу меркаптопурина или азатиоприна снижают до 20% от ранее назначенной или менее, а состояние пациента и показатели крови тщательно контролируют.
- теофиллин: при дозе фебуксостата 80 мг фармакокинетика и безопасность теофиллина не менялись, для дозы 120 мг данных нет;
- напроксен: экспозиция фебуксостата возрастала (Cmax на 28%, AUC на 41%), но коррекция доз не требуется;
- колхицин и индометацин: коррекция доз обоих препаратов не требуется;
- варфарин: фармакокинетика варфарина, показатель МНО и активность фактора свёртывания VII не изменялись;
- гидрохлоротиазид: изменение дозы фебуксостата не нужно;
- розиглитазон и другие субстраты CYP2C8: коррекция дозы не требуется;
- дезипрамин и другие субстраты CYP2D6: AUC дезипрамина возрастала на 22%, что не требует изменения доз;
- антациды с гидроксидом магния и алюминия: всасывание замедляется примерно на час, Cmax снижается на 32%, поэтому приём можно не привязывать к антацидам.
Метаболизм фебуксостата зависит от ферментов глюкуронилтрансфераз (UGT). Сильные индукторы этих ферментов могут ускорять метаболизм и снижать эффективность лечения, поэтому в течение 1-2 недель после начала такой терапии контролируют концентрацию мочевой кислоты в сыворотке; отмена индуктора, наоборот, способна повысить концентрацию фебуксостата. Исследования взаимодействия с цитотоксическими препаратами не проводились, поэтому при химиотерапии взаимодействия исключить нельзя.
Беременность и грудное вскармливание
Данные о применении фебуксостата при беременности крайне ограничены и не указывают на вредное влияние на течение беременности, состояние плода или новорождённого. Исследования на животных также не выявили прямого или косвенного вредного действия на течение беременности, развитие зародыша и плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому применять фебуксостат в период беременности не следует.
Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека; в исследованиях на животных вещество проникало в молоко и нарушало развитие потомства. Риск для ребёнка исключить нельзя, поэтому во время грудного вскармливания препарат не применяют. В исследованиях на животных зависимого от дозы неблагоприятного влияния на фертильность не выявлено, влияние на фертильность у человека неизвестно.
Побочные действия
Наиболее часто в клинических исследованиях и после выхода препарата на рынок регистрировали обострения подагры, нарушения функции печени, диарею, тошноту, головную боль, сыпь и отёки. В большинстве случаев эти реакции были лёгкими или умеренными. Обострения подагры чаще возникают вскоре после начала лечения и в первые месяцы терапии, а со временем их частота снижается, поэтому рекомендуется профилактическое лечение.
- часто: обострение подагры, головная боль, диарея, тошнота, нарушения функции печени, сыпь, отёки;
- нечасто: повышение уровня ТТГ, головокружение, парестезии, сонливость, нарушения вкуса, артериальная гипертензия, одышка, кашель;
- нечасто: боли в животе, вздутие, рефлюкс, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор;
- нечасто: боли в суставах и мышцах, мышечные спазмы, почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, эректильная дисфункция;
- нечасто: фибрилляция предсердий, сердцебиение, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса;
- редко: панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, анафилактическая реакция;
- редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отёк, DRESS-синдром, тяжёлая распространённая сыпь;
- редко: гепатит, желтуха, повреждение печени, панкреатит, рабдомиолиз, тубулоинтерстициальный нефрит.
Тяжёлые реакции гиперчувствительности могут сопровождаться лихорадкой, изменениями в анализах крови (тромбоцитопения, эозинофилия) и поражением одного или нескольких органов, прежде всего печени и почек. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз проявляются нарастающей сыпью с пузырями, поражением слизистых оболочек и раздражением глаз — в таких случаях необходима неотложная медицинская помощь.
Передозировка
При передозировке проводят симптоматическое и поддерживающее лечение; специальных мер или антидота инструкция не предусматривает.
Если принято больше таблеток, чем назначено, следует обратиться за медицинской помощью и сообщить принятую дозу — особенно при появлении сыпи, лихорадки или других признаков реакции гиперчувствительности.
Как получить рецепт на Denofix онлайн
Для получения рецепта на Denofix необходима консультация врача: препарат подбирают по уровню мочевой кислоты в сыворотке, он не рекомендуется при ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности и требует контроля показателей функции печени. Врач уточнит течение подагры, сопутствующие заболевания и все принимаемые препараты, включая меркаптопурин и азатиоприн.
Онлайн-консультация позволяет обсудить эти вопросы дистанционно, а при наличии показаний врач выписывает электронный рецепт, который можно использовать в выбранной аптеке.
