Alunbrig: skład i postać farmaceutyczna
Alunbrig jest dostępny w postaci tabletek powlekanych. Jedna tabletka zawiera 90 mg lub 180 mg brygatynibu. Dwie dawki odpowiadają dwóm etapom standardowego schematu leczenia — wstępnemu okresowi siedmiodniowemu i późniejszej terapii podstawowej, dlatego na początku leczenia pacjent otrzymuje tabletki o mniejszej mocy.
W skład tabletek wchodzi laktoza jednowodna, dlatego preparatu nie należy stosować u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy. Tabletkę połyka się w całości, popijając wodą; przyjmowanie nie zależy od posiłku, jednak należy unikać grejpfruta i soku grejpfrutowego.
Jak działa Alunbrig
Substancją czynną preparatu jest brygatynib, inhibitor kinazy tyrozynowej skierowany przeciwko kinazie chłoniaka anaplastycznego (ALK), produktowi rearanżacji onkogenu ROS1 oraz receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R). W badaniach in vitro i in vivo brygatynib hamował autofosforylację ALK oraz zależną od ALK fosforylację białka sygnałowego STAT3, czyli przerywał łańcuch sygnałów podtrzymujący wzrost komórki nowotworowej.
Brygatynib hamował proliferację linii komórkowych wykazujących ekspresję białek fuzyjnych EML4-ALK i NPM-ALK oraz zależnie od dawki hamował wzrost ksenoprzeszczepu ALK-dodatniego niedrobnokomórkowego raka płuca u myszy. Istotne jest, że zachowywał aktywność wobec zmutowanych postaci EML4-ALK związanych z opornością na inhibitory ALK, w tym G1202R i L1196M.
Wskazania do stosowania
Alunbrig stosuje się w monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy wcześniej nie byli leczeni inhibitorem ALK.
Drugim wskazaniem jest monoterapia u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, leczonych wcześniej kryzotynibem. Przed rozpoczęciem leczenia ALK-dodatni status nowotworu należy potwierdzić walidowanym testem; badanie wykonuje się w laboratorium mającym potwierdzone doświadczenie w pracy z tą specjalistyczną metodą.
Sposób stosowania i dawkowanie
Leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz mający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawka początkowa wynosi 90 mg raz na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 180 mg raz na dobę. Jeśli przyjmowanie zostało przerwane na 14 dni lub dłużej z przyczyn niezwiązanych z działaniami niepożądanymi, terapię wznawia się od dawki 90 mg na dobę przez 7 dni, po czym zwiększa się ją do wcześniej tolerowanej dawki. W razie pominięcia dawki lub wystąpienia wymiotów nie przyjmuje się dodatkowej tabletki, a kolejną przyjmuje się o zaplanowanej porze. Leczenie kontynuuje się tak długo, jak długo utrzymuje się korzyść kliniczna dla pacjenta.
Stopnie zmniejszania dawki
Przy złej tolerancji przyjmowanie czasowo wstrzymuje się i w razie potrzeby zmniejsza dawkę według ustalonego schematu. Jeśli pacjent nie toleruje dawki 60 mg na dobę, preparat odstawia się całkowicie.
| Dawka wyjściowa | Pierwsze zmniejszenie | Drugie zmniejszenie | Trzecie zmniejszenie |
|---|---|---|---|
| 90 mg na dobę (pierwsze 7 dni) | 60 mg na dobę | całkowite odstawienie | — |
| 180 mg na dobę | 120 mg na dobę | 90 mg na dobę | 60 mg na dobę |
Wybrane grupy pacjentów
Przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa-Pugha) dostosowanie dawki nie jest konieczne; przy ciężkich zaburzeniach (klasa C) dawkę początkową zmniejsza się do 60 mg na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie stosuje 120 mg na dobę. Przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek z szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min leczenie rozpoczyna się od 60 mg na dobę przez 7 dni, po czym przechodzi się na 90 mg na dobę; tacy pacjenci wymagają szczególnie uważnej obserwacji objawów ze strony układu oddechowego, przede wszystkim w pierwszym tygodniu terapii. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych dostosowanie dawki nie jest potrzebne. U dzieci i młodzieży poniżej 18 lat preparatu nie badano.
Przeciwwskazania
Jedynym przeciwwskazaniem podanym w ulotce jest nadwrażliwość na brygatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.
Ponadto z powodu zawartości laktozy preparat nie jest odpowiedni dla pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ustalone, brak danych dla tej grupy wiekowej.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Najpoważniejsze zagrożenie wiąże się z uszkodzeniem płuc, w tym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc, czyli nieinfekcyjnym zapaleniem płuc; reakcje te mogą być ciężkie, zagrażające życiu i prowadzić do zgonu. Większość z nich występuje w pierwszych 7 dniach leczenia, a ryzyko jest większe u pacjentów w starszym wieku oraz przy krótkiej, poniżej 7 dni, przerwie między ostatnią dawką kryzotynibu a pierwszą dawką brygatynibu. Przy pojawieniu się nowych lub nasileniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego — duszności, kaszlu — przyjmowanie wstrzymuje się i wyklucza inne przyczyny: zatorowość płucną, progresję nowotworu, infekcyjne zapalenie płuc.
- regularna kontrola ciśnienia tętniczego, ponieważ nadciśnienie występuje często i wymaga leczenia według standardowych zasad;
- częstsza kontrola częstości akcji serca przy jednoczesnym przyjmowaniu środków wywołujących bradykardię;
- regularne oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej i zwracanie uwagi na nieoczekiwany ból mięśni, tkliwość lub osłabienie;
- regularna kontrola aktywności lipazy i amylazy;
- ocena aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące i dalej regularnie;
- oznaczanie glukozy w surowicy na czczo przed rozpoczęciem terapii i okresowo w jej trakcie;
- badanie okulistyczne i rozważenie zmniejszenia dawki przy nowych lub nasilonych zaburzeniach widzenia;
- skuteczna niehormonalna antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym.
Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej niehormonalnej antykoncepcji w czasie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce, mężczyznom, których partnerki mogą zajść w ciążę — przez co najmniej 3 miesiące. Wpływ preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest niewielki, jednak z powodu możliwych zaburzeń widzenia, zawrotów głowy i zmęczenia konieczna jest ostrożność.
Interakcje z innymi lekami
Brygatynib jest substratem izoenzymu CYP3A4/5, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A. Należą do nich niektóre leki przeciwwirusowe (indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, worykonazol) i nefazodon. Jeśli rezygnacja z takiego połączenia nie jest możliwa, dawkę brygatynibu zmniejsza się mniej więcej o połowę — ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg, a po odstawieniu inhibitora wraca się do dawki tolerowanej wcześniej. Grejpfrut i sok grejpfrutowy również zwiększają stężenie brygatynibu w osoczu.
Silne induktory CYP3A — ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, ryfabutyna, fenobarbital, dziurawiec — gwałtownie zmniejszają stężenie brygatynibu, dlatego takie połączenia są niedopuszczalne; umiarkowanych induktorów, w tym efawirenzu, modafinilu, bozentanu, etrawiryny i nafcyliny, również należy unikać. Przy umiarkowanych inhibitorach CYP3A, takich jak diltiazem i werapamil, dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale pacjent wymaga starannej obserwacji. Sam brygatynib indukuje CYP3A4 i może zmniejszać stężenie leków metabolizowanych przez ten izoenzym, dlatego nie łączy się go z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym — alfentanylem, fentanylem, chinidyną, cyklosporyną, syrolimusem, takrolimusem. Przy jednoczesnym stosowaniu substratów glikoproteiny P i białka oporności raka piersi (digoksyna, dabigatran, metotreksat) konieczna jest wzmożona kontrola stanu pacjenta.
Ciąża i karmienie piersią
Brygatynib może zaszkodzić płodowi. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na czynność rozrodczą. Preparatu nie wolno stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy stan kliniczny kobiety wymaga takiego leczenia. Jeśli ciąża wystąpi w trakcie terapii, pacjentkę należy uprzedzić o potencjalnym zagrożeniu dla płodu; kobietom w wieku rozrodczym wyjaśnia się konieczność unikania ciąży, a mężczyznom — powstrzymania się od poczęcia w czasie leczenia.
Nie wiadomo, czy brygatynib przenika do mleka kobiecego, a na podstawie dostępnych danych nie można tego wykluczyć, dlatego na czas leczenia karmienie piersią się przerywa. Brak danych o wpływie preparatu na płodność u ludzi; w badaniach wielokrotnego podawania u samców zwierząt obserwowano zmniejszenie płodności, jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.
Działania niepożądane
Najczęściej, co najmniej u jednej czwartej pacjentów, odnotowywano odchylenia wyników badań laboratoryjnych i objawy ogólne: zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, kinazy kreatynowej, lipazy i amylazy, hiperglikemię, hiperinsulinemię, niedokrwistość, zmniejszenie liczby limfocytów i leukocytów, hipofosfatemię, biegunkę, nudności, wymioty, zmęczenie, kaszel, duszność, wysypkę, ból mięśni, ból głowy i nadciśnienie tętnicze. Wśród ciężkich działań niepożądanych najczęściej rejestrowano zapalenie płuc, nieinfekcyjne zapalenie płuc, duszność i gorączkę.
- nadciśnienie tętnicze — u 30% pacjentów otrzymujących 180 mg, przy czym u 11% w stopniu trzecim;
- zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej — u 64%, w stopniu trzecim i czwartym u 18%, mediana czasu do wystąpienia 28 dni;
- zwiększenie aktywności amylazy i lipazy — odpowiednio u 47% i 54% pacjentów;
- hiperglikemia — u 61% pacjentów, w stopniu trzecim u 6,6%;
- neuropatia obwodowa — u 20%, mediana czasu trwania 6,6 miesiąca;
- zaburzenia widzenia — u 14%, w tym obrzęk plamki żółtej i zaćma;
- bradykardia — u 8,4%, ze zwolnieniem tętna poniżej 50 uderzeń na minutę;
- wczesne uszkodzenie płuc — częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, u 10,1% wobec 3,1% u młodszych.
Nieinfekcyjne zapalenie płuc może wystąpić nie tylko w pierwszych dniach, ale i później, na dalszych etapach leczenia. Reakcje płucne pierwszego i drugiego stopnia zwykle ustępowały po przerwie w przyjmowaniu lub zmniejszeniu dawki, opisano jednak także przypadki zakończone zgonem. Właśnie dlatego o każdym nowym lub nasilonym objawie ze strony układu oddechowego należy niezwłocznie poinformować lekarza.
Przedawkowanie
Swoista odtrutka dla brygatynibu nie istnieje.
W razie przedawkowania pacjenta obserwuje się pod kątem możliwych działań niepożądanych i zapewnia odpowiednie leczenie podtrzymujące. O przyjęciu nadmiernej dawki należy jak najszybciej poinformować lekarza prowadzącego, aby mógł określić zakres obserwacji i zdecydować, kiedy i w jakiej dawce wznowić przyjmowanie.
Jak otrzymać receptę na Alunbrig online
Alunbrig jest przeciwnowotworowym lekiem na receptę, którego leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz z doświadczeniem w stosowaniu takich środków, dlatego decyzja o zastosowaniu zawsze opiera się na potwierdzonym ALK-dodatnim statusie nowotworu, chorobach współistniejących i wynikach kontroli laboratoryjnej.
Konsultacja online pozwala omówić z lekarzem przebieg terapii, tolerancję i wyniki badań zdalnie, a przy istnieniu wskazań lekarz wystawia receptę elektroniczną, którą można zrealizować w wybranej aptece.
