Alunbrig: состав и форма выпуска
Alunbrig выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой. Одна таблетка содержит 90 мг или 180 мг бригатиниба. Две дозировки соответствуют двум этапам стандартной схемы лечения — вводному семидневному периоду и последующей основной терапии, поэтому в начале лечения пациент получает таблетки меньшей дозировки.
В состав таблеток входит лактозы моногидрат, поэтому препарат не следует применять у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой; приём не зависит от еды, однако грейпфрута и грейпфрутового сока следует избегать.
Как действует Alunbrig
Действующее вещество препарата — бригатиниб, ингибитор тирозинкиназы, направленный против киназы анапластической лимфомы (ALK), продукта перестройки онкогена ROS1 и рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). В исследованиях in vitro и in vivo бригатиниб подавлял аутофосфорилирование ALK и опосредованное ALK фосфорилирование сигнального белка STAT3, то есть прерывал цепочку сигналов, которая поддерживает рост опухолевой клетки.
Бригатиниб подавлял пролиферацию клеточных линий, экспрессирующих слитные белки EML4-ALK и NPM-ALK, и дозозависимо тормозил рост ксенотрансплантата ALK-положительного немелкоклеточного рака лёгкого у мышей. Существенно, что он сохранял активность в отношении мутантных форм EML4-ALK, связанных с устойчивостью к ингибиторам ALK, в том числе G1202R и L1196M.
Показания к применению
Alunbrig назначают в монотерапии взрослым пациентам с ALK-положительным распространённым немелкоклеточным раком лёгкого, ранее не получавшим лечения ингибитором ALK.
Второе показание — монотерапия у взрослых пациентов с ALK-положительным распространённым немелкоклеточным раком лёгкого, ранее получавших кризотиниб. До начала лечения ALK-положительный статус опухоли необходимо подтвердить валидированным тестом; исследование выполняют в лаборатории, имеющей подтверждённый опыт работы с этой специализированной методикой.
Способ применения и дозировка
Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Начальная доза составляет 90 мг один раз в сутки в течение первых 7 дней, затем — 180 мг один раз в сутки. Если приём был прерван на 14 дней или дольше по причинам, не связанным с нежелательными реакциями, терапию возобновляют с дозы 90 мг в сутки на 7 дней, после чего повышают до ранее переносимой дозы. При пропуске дозы или возникновении рвоты дополнительную таблетку не принимают, а следующую принимают в запланированное время. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая польза для пациента.
Ступени снижения дозы
При плохой переносимости приём временно приостанавливают и при необходимости снижают дозу по фиксированной схеме. Если пациент не переносит дозу 60 мг в сутки, препарат отменяют полностью.
| Исходная доза | Первое снижение | Второе снижение | Третье снижение |
|---|---|---|---|
| 90 мг в сутки (первые 7 дней) | 60 мг в сутки | полная отмена | — |
| 180 мг в сутки | 120 мг в сутки | 90 мг в сутки | 60 мг в сутки |
Отдельные группы пациентов
При лёгком и умеренном нарушении функции печени (класс A и B по шкале Чайлда — Пью) коррекция дозы не требуется; при тяжёлом нарушении (класс C) начальную дозу уменьшают до 60 мг в сутки на первые 7 дней, а затем назначают 120 мг в сутки. При тяжёлом нарушении функции почек с расчётной скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин лечение начинают с 60 мг в сутки в течение 7 дней, после чего переходят на 90 мг в сутки; такие пациенты нуждаются в особенно внимательном наблюдении за дыхательными симптомами, прежде всего в первую неделю терапии. Пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не нужна. У детей и подростков младше 18 лет препарат не изучался.
Противопоказания
Единственное противопоказание, указанное в инструкции, — повышенная чувствительность к бригатинибу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Кроме того, из-за содержания лактозы препарат не подходит пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы. Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данных для этой возрастной группы нет.
Особые указания и меры предосторожности
Наиболее серьёзная опасность связана с поражением лёгких, включая идиопатическое интерстициальное воспаление лёгких, то есть неинфекционный пневмонит; такие реакции могут быть тяжёлыми, угрожающими жизни и приводить к смерти. Большинство их возникает в первые 7 дней лечения, а риск выше у пациентов старшего возраста и при коротком, менее 7 дней, перерыве между последней дозой кризотиниба и первой дозой бригатиниба. При появлении новых или усилении имеющихся дыхательных симптомов — одышки, кашля — приём приостанавливают и исключают другие причины: тромбоэмболию лёгочной артерии, прогрессирование опухоли, инфекционную пневмонию.
- регулярный контроль артериального давления, поскольку гипертензия развивается часто и требует лечения по стандартным правилам;
- более частый контроль частоты сердечных сокращений при одновременном приёме средств, вызывающих брадикардию;
- регулярное определение активности креатинфосфокиназы и внимание к неожиданной мышечной боли, болезненности или слабости;
- регулярный контроль активности липазы и амилазы;
- оценка активности АЛТ, АСТ и уровня общего билирубина до начала лечения, далее каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев и затем регулярно;
- определение глюкозы в сыворотке натощак до начала терапии и периодически в дальнейшем;
- офтальмологическое обследование и рассмотрение вопроса о снижении дозы при новых или усилившихся нарушениях зрения;
- надёжная негормональная контрацепция у женщин детородного возраста.
Женщинам детородного возраста рекомендуется применять эффективную негормональную контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после последней дозы, мужчинам, чьи партнёрши способны к деторождению, — не менее 3 месяцев. Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами невелико, однако из-за возможных нарушений зрения, головокружения и утомляемости осторожность необходима.
Лекарственные взаимодействия
Бригатиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5, поэтому одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A следует избегать. К ним относятся некоторые противовирусные средства (индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир), макролидные антибиотики (кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин), противогрибковые препараты (кетоконазол, вориконазол) и нефазодон. Если отказаться от такого сочетания невозможно, дозу бригатиниба уменьшают примерно наполовину — со 180 мг до 90 мг или с 90 мг до 60 мг, а после отмены ингибитора возвращаются к дозе, которая переносилась ранее. Грейпфрут и грейпфрутовый сок также повышают концентрацию бригатиниба в плазме.
Сильные индукторы CYP3A — рифампицин, карбамазепин, фенитоин, рифабутин, фенобарбитал, зверобой — резко снижают концентрацию бригатиниба, поэтому такие сочетания недопустимы; умеренных индукторов, в том числе эфавиренза, модафинила, бозентана, этравирина и нафциллина, также следует избегать. С умеренными ингибиторами CYP3A, такими как дилтиазем и верапамил, коррекция дозы не требуется, но пациент нуждается в тщательном наблюдении. Сам бригатиниб индуцирует CYP3A4 и может снижать концентрацию препаратов, метаболизируемых этим изоферментом, поэтому его не сочетают с субстратами CYP3A с узким терапевтическим индексом — альфентанилом, фентанилом, хинидином, циклоспорином, сиролимусом, такролимусом. При совместном назначении субстратов P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (дигоксин, дабигатран, метотрексат) требуется усиленный контроль состояния пациента.
Беременность и грудное вскармливание
Бригатиниб может причинить вред плоду. Клинических данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных выявили вредное влияние на репродуктивную функцию. Применять препарат во время беременности нельзя, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует такого лечения. Если беременность наступила на фоне терапии, пациентку необходимо предупредить о потенциальной опасности для плода; женщинам детородного возраста разъясняют необходимость избегать беременности, а мужчинам — воздерживаться от зачатия во время лечения.
Неизвестно, проникает ли бригатиниб в грудное молоко, и на основании доступных данных исключить это нельзя, поэтому на время лечения грудное вскармливание прекращают. Данных о влиянии препарата на фертильность у человека нет; в исследованиях многократного введения у самцов животных отмечалось снижение фертильности, однако клиническое значение этих наблюдений неизвестно.
Побочные действия
Чаще всего, не менее чем у четверти пациентов, отмечались отклонения лабораторных показателей и общие симптомы: повышение активности АСТ, АЛТ, креатинфосфокиназы, липазы и амилазы, гипергликемия, гиперинсулинемия, анемия, снижение числа лимфоцитов и лейкоцитов, гипофосфатемия, диарея, тошнота, рвота, утомляемость, кашель, одышка, сыпь, боль в мышцах, головная боль и артериальная гипертензия. Среди серьёзных нежелательных реакций наиболее часто регистрировали пневмонию, неинфекционный пневмонит, одышку и лихорадку.
- артериальная гипертензия — у 30% пациентов, получавших 180 мг, причём у 11% третьей степени;
- повышение активности креатинфосфокиназы — у 64%, третьей и четвёртой степени у 18%, медиана времени до появления 28 дней;
- повышение активности амилазы и липазы — у 47% и 54% пациентов соответственно;
- гипергликемия — у 61% пациентов, третьей степени у 6,6%;
- периферическая нейропатия — у 20%, медиана длительности 6,6 месяца;
- нарушения зрения — у 14%, включая отёк макулы и катаракту;
- брадикардия — у 8,4%, с урежением пульса менее 50 ударов в минуту;
- раннее поражение лёгких — чаще у пациентов 65 лет и старше, у 10,1% против 3,1% у более молодых.
Неинфекционный пневмонит может развиться не только в первые дни, но и позже, на более поздних этапах лечения. Лёгочные реакции первой и второй степени, как правило, разрешались после перерыва в приёме или снижения дозы, однако описаны и случаи с летальным исходом. Именно поэтому о любом новом или усилившемся дыхательном симптоме нужно немедленно сообщать врачу.
Передозировка
Специфического антидота для бригатиниба не существует.
При передозировке пациента наблюдают, отслеживая возможные нежелательные реакции, и обеспечивают соответствующее поддерживающее лечение. О принятой избыточной дозе следует как можно скорее сообщить лечащему врачу, чтобы он мог определить объём наблюдения и решить, когда и в какой дозе возобновить приём.
Как получить рецепт на Alunbrig онлайн
Alunbrig — рецептурный противоопухолевый препарат, лечение которым начинает и контролирует врач с опытом применения таких средств, поэтому назначение всегда опирается на подтверждённый ALK-положительный статус опухоли, сопутствующие заболевания и результаты лабораторного контроля.
Онлайн-консультация позволяет обсудить с врачом течение терапии, переносимость и данные обследований дистанционно, а при наличии показаний врач выписывает электронный рецепт, который можно использовать в выбранной аптеке.
