Alunbrig: склад і форма випуску
Alunbrig випускається у вигляді таблеток, вкритих оболонкою. Одна таблетка містить 90 мг або 180 мг бригатинібу. Дві дозування відповідають двом етапам стандартної схеми лікування — вступному семиденному періоду та подальшій основній терапії, тому на початку лікування пацієнт отримує таблетки меншого дозування.
До складу таблеток входить лактози моногідрат, тому препарат не слід застосовувати у пацієнтів з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глюкози й галактози. Таблетку ковтають цілою, запиваючи водою; приймання не залежить від їди, проте грейпфрута та грейпфрутового соку слід уникати.
Як діє Alunbrig
Діюча речовина препарату — бригатиніб, інгібітор тирозинкінази, спрямований проти кінази анапластичної лімфоми (ALK), продукту перебудови онкогена ROS1 і рецептора інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF-1R). У дослідженнях in vitro та in vivo бригатиніб пригнічував автофосфорилювання ALK і опосередковане ALK фосфорилювання сигнального білка STAT3, тобто переривав ланцюжок сигналів, який підтримує ріст пухлинної клітини.
Бригатиніб пригнічував проліферацію клітинних ліній, що експресують злитні білки EML4-ALK і NPM-ALK, та дозозалежно гальмував ріст ксенотрансплантата ALK-позитивного недрібноклітинного раку легені у мишей. Суттєво, що він зберігав активність щодо мутантних форм EML4-ALK, пов'язаних зі стійкістю до інгібіторів ALK, у тому числі G1202R і L1196M.
Показання до застосування
Alunbrig призначають у монотерапії дорослим пацієнтам з ALK-позитивним поширеним недрібноклітинним раком легені, які раніше не отримували лікування інгібітором ALK.
Друге показання — монотерапія у дорослих пацієнтів з ALK-позитивним поширеним недрібноклітинним раком легені, які раніше отримували кризотиніб. До початку лікування ALK-позитивний статус пухлини необхідно підтвердити валідованим тестом; дослідження виконують у лабораторії, що має підтверджений досвід роботи з цією спеціалізованою методикою.
Спосіб застосування та дозування
Лікування починає і контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Початкова доза становить 90 мг один раз на добу протягом перших 7 днів, потім — 180 мг один раз на добу. Якщо приймання було перерване на 14 днів або довше з причин, не пов'язаних з небажаними реакціями, терапію відновлюють з дози 90 мг на добу на 7 днів, після чого підвищують до раніше переносимої дози. У разі пропуску дози або виникнення блювання додаткову таблетку не приймають, а наступну приймають у запланований час. Лікування продовжують доти, доки зберігається клінічна користь для пацієнта.
Ступені зниження дози
При поганій переносимості приймання тимчасово припиняють і за потреби знижують дозу за фіксованою схемою. Якщо пацієнт не переносить дозу 60 мг на добу, препарат відміняють повністю.
| Вихідна доза | Перше зниження | Друге зниження | Третє зниження |
|---|---|---|---|
| 90 мг на добу (перші 7 днів) | 60 мг на добу | повна відміна | — |
| 180 мг на добу | 120 мг на добу | 90 мг на добу | 60 мг на добу |
Окремі групи пацієнтів
При легкому та помірному порушенні функції печінки (клас A і B за шкалою Чайлда — П'ю) корекція дози не потрібна; при тяжкому порушенні (клас C) початкову дозу зменшують до 60 мг на добу на перші 7 днів, а потім призначають 120 мг на добу. При тяжкому порушенні функції нирок з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації менше ніж 30 мл/хв лікування починають з 60 мг на добу протягом 7 днів, після чого переходять на 90 мг на добу; такі пацієнти потребують особливо уважного спостереження за дихальними симптомами, насамперед у перший тиждень терапії. Пацієнтам віком 65 років і старше корекція дози не потрібна. У дітей і підлітків віком до 18 років препарат не вивчався.
Протипоказання
Єдине протипоказання, зазначене в інструкції, — підвищена чутливість до бригатинібу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Крім того, через вміст лактози препарат не підходить пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глюкози й галактози. Безпечність та ефективність у дітей і підлітків віком до 18 років не встановлені, даних для цієї вікової групи немає.
Особливі вказівки та запобіжні заходи
Найсерйозніша небезпека пов'язана з ураженням легень, зокрема з ідіопатичним інтерстиційним запаленням легень, тобто неінфекційним пневмонітом; такі реакції можуть бути тяжкими, загрозливими для життя і призводити до смерті. Більшість з них виникає в перші 7 днів лікування, а ризик вищий у пацієнтів старшого віку та при короткій, менш ніж 7 днів, перерві між останньою дозою кризотинібу та першою дозою бригатинібу. При появі нових або посиленні наявних дихальних симптомів — задишки, кашлю — приймання призупиняють і виключають інші причини: тромбоемболію легеневої артерії, прогресування пухлини, інфекційну пневмонію.
- регулярний контроль артеріального тиску, оскільки гіпертензія розвивається часто і потребує лікування за стандартними правилами;
- частіший контроль частоти серцевих скорочень при одночасному прийманні засобів, що спричиняють брадикардію;
- регулярне визначення активності креатинфосфокінази та увага до несподіваного м'язового болю, болючості або слабкості;
- регулярний контроль активності ліпази й амілази;
- оцінка активності АЛТ, АСТ і рівня загального білірубіну до початку лікування, далі кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців і потім регулярно;
- визначення глюкози в сироватці натще до початку терапії та періодично надалі;
- офтальмологічне обстеження та розгляд питання про зниження дози при нових або посилених порушеннях зору;
- надійна негормональна контрацепція у жінок дітородного віку.
Жінкам дітородного віку рекомендується застосовувати ефективну негормональну контрацепцію під час лікування і щонайменше 4 місяці після останньої дози, чоловікам, чиї партнерки здатні до дітонародження, — щонайменше 3 місяці. Вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами невеликий, проте через можливі порушення зору, запаморочення та стомлюваність обережність необхідна.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Бригатиніб є субстратом ізоферменту CYP3A4/5, тому одночасного застосування із сильними інгібіторами CYP3A слід уникати. До них належать деякі противірусні засоби (індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір), макролідні антибіотики (кларитроміцин, телітроміцин, тролеандоміцин), протигрибкові препарати (кетоконазол, вориконазол) і нефазодон. Якщо відмовитися від такого поєднання неможливо, дозу бригатинібу зменшують приблизно наполовину — зі 180 мг до 90 мг або з 90 мг до 60 мг, а після відміни інгібітора повертаються до дози, яка переносилася раніше. Грейпфрут і грейпфрутовий сік також підвищують концентрацію бригатинібу в плазмі.
Сильні індуктори CYP3A — рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, рифабутин, фенобарбітал, звіробій — різко знижують концентрацію бригатинібу, тому такі поєднання неприпустимі; помірних індукторів, у тому числі ефавірензу, модафінілу, бозентану, етравірину та нафциліну, також слід уникати. З помірними інгібіторами CYP3A, такими як дилтіазем і верапаміл, корекція дози не потрібна, але пацієнт потребує ретельного спостереження. Сам бригатиніб індукує CYP3A4 і може знижувати концентрацію препаратів, що метаболізуються цим ізоферментом, тому його не поєднують із субстратами CYP3A з вузьким терапевтичним індексом — альфентанілом, фентанілом, хінідином, циклоспорином, сиролімусом, такролімусом. При спільному призначенні субстратів P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (дигоксин, дабігатран, метотрексат) потрібен посилений контроль стану пацієнта.
Вагітність і годування груддю
Бригатиніб може завдати шкоди плоду. Клінічних даних про застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах виявили шкідливий вплив на репродуктивну функцію. Застосовувати препарат під час вагітності не можна, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки потребує такого лікування. Якщо вагітність настала на тлі терапії, пацієнтку необхідно попередити про потенційну небезпеку для плода; жінкам дітородного віку роз'яснюють необхідність уникати вагітності, а чоловікам — утримуватися від зачаття під час лікування.
Невідомо, чи проникає бригатиніб у грудне молоко, і на підставі доступних даних виключити це не можна, тому на час лікування годування груддю припиняють. Даних про вплив препарату на фертильність у людини немає; у дослідженнях багаторазового введення у самців тварин відзначалося зниження фертильності, проте клінічне значення цих спостережень невідоме.
Побічні дії
Найчастіше, щонайменше у чверті пацієнтів, відзначалися відхилення лабораторних показників і загальні симптоми: підвищення активності АСТ, АЛТ, креатинфосфокінази, ліпази й амілази, гіперглікемія, гіперінсулінемія, анемія, зниження числа лімфоцитів і лейкоцитів, гіпофосфатемія, діарея, нудота, блювання, стомлюваність, кашель, задишка, висип, біль у м'язах, головний біль та артеріальна гіпертензія. Серед серйозних небажаних реакцій найчастіше реєстрували пневмонію, неінфекційний пневмоніт, задишку та гарячку.
- артеріальна гіпертензія — у 30% пацієнтів, які отримували 180 мг, причому у 11% третього ступеня;
- підвищення активності креатинфосфокінази — у 64%, третього і четвертого ступеня у 18%, медіана часу до появи 28 днів;
- підвищення активності амілази та ліпази — у 47% і 54% пацієнтів відповідно;
- гіперглікемія — у 61% пацієнтів, третього ступеня у 6,6%;
- периферична нейропатія — у 20%, медіана тривалості 6,6 місяця;
- порушення зору — у 14%, включно з набряком макули та катарактою;
- брадикардія — у 8,4%, зі сповільненням пульсу менше ніж 50 ударів на хвилину;
- раннє ураження легень — частіше у пацієнтів 65 років і старше, у 10,1% проти 3,1% у молодших.
Неінфекційний пневмоніт може розвинутися не лише в перші дні, а й пізніше, на пізніших етапах лікування. Легеневі реакції першого та другого ступеня, як правило, минали після перерви у прийманні або зниження дози, проте описані й випадки з летальним наслідком. Саме тому про будь-який новий або посилений дихальний симптом потрібно негайно повідомляти лікаря.
Передозування
Специфічного антидоту для бригатинібу не існує.
При передозуванні пацієнта спостерігають, відстежуючи можливі небажані реакції, і забезпечують відповідне підтримувальне лікування. Про прийняту надмірну дозу слід якомога швидше повідомити лікаря, який лікує, щоб він міг визначити обсяг спостереження та вирішити, коли і в якій дозі відновити приймання.
Як отримати рецепт на Alunbrig онлайн
Alunbrig — рецептурний протипухлинний препарат, лікування яким починає і контролює лікар з досвідом застосування таких засобів, тому призначення завжди спирається на підтверджений ALK-позитивний статус пухлини, супутні захворювання та результати лабораторного контролю.
Онлайн-консультація дозволяє обговорити з лікарем перебіг терапії, переносимість і дані обстежень дистанційно, а за наявності показань лікар виписує електронний рецепт, який можна використати в обраній аптеці.
