Agregex - (IR): skład i postać farmaceutyczna
Produkt leczniczy jest dostępny w postaci tabletek powlekanych. Jedna tabletka zawiera 97,86 mg siarczanu wodoroklopidogrelu, co odpowiada 75 mg klopidogrelu. Wartość ta – 75 mg klopidogrelu – jest używana we wszystkich schematach dawkowania, dlatego pacjent nie musi przeliczać dawki na masę soli.
Skład jest istotny nie tylko ze względu na substancję czynną. Tabletki zawierają laktozę, dlatego osoby z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinny stosować produktu leczniczego. Ponadto w skład wchodzi lecytyna pozyskana z oleju sojowego: w przypadku nadwrażliwości na soję lub orzeszki ziemne produktu nie stosuje się. W pojemniku z tabletkami znajduje się środek pochłaniający wilgoć – nie wolno go połykać.
Jak działa Agregex - (IR)
Klopidogrel jest prolekiem: sam w sobie jest nieaktywny i musi zostać przekształcony przez enzymy cytochromu P450, aby powstał aktywny metabolit hamujący zlepianie płytek krwi. Aktywny metabolit wybiórczo blokuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z receptorem płytkowym P2Y12 oraz następczą aktywację kompleksu glikoproteinowego IIb/IIIa, w której pośrednikiem jest ADP. W rezultacie zahamowane zostaje zlepianie płytek krwi i tworzenie zakrzepu.
Zmiana receptora ma charakter nieodwracalny, dlatego płytka krwi, która znalazła się pod wpływem klopidogrelu, pozostaje zablokowana do końca swojego życia – około 7–10 dni. Prawidłowa funkcja płytek krwi jest przywracana w miarę ich naturalnego odnawiania. Klopidogrel hamuje również zlepianie płytek krwi zapoczątkowane przez inne substancje, ponieważ blokuje nasilenie aktywacji przez uwalniany ADP. Ponieważ aktywny metabolit powstaje przy udziale enzymów cytochromu P450, z których część wykazuje polimorfizm genetyczny lub może być hamowana przez inne leki, oczekiwany stopień hamowania agregacji płytek krwi nie jest osiągany u wszystkich pacjentów.
Wskazania do stosowania
Podstawowym zastosowaniem produktu jest wtórna profilaktyka powikłań zakrzepowych miażdżycy u osób dorosłych. Klopidogrel jest wskazany u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego (w okresie od kilku dni do mniej niż 35 dni), po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu (w okresie od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy), a także u pacjentów z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.
Drugą dużą grupę wskazań stanowi ostry zespół wieńcowy. W ostrym zespole wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym u pacjentów, u których podczas przezskórnej angioplastyki wieńcowej wszczepia się stent, klopidogrel stosuje się w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. W ostrym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST jest on również stosowany z kwasem acetylosalicylowym u pacjentów leczonych zachowawczo i kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego. Oddzielnie wyróżnia się dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych, u których nie ma możliwości zastosowania leczenia antagonistami witaminy K, a ryzyko krwawienia jest niewielkie: u tych chorych klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym stosuje się w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowym i zakrzepowo-zatorowym, w tym udarowi mózgu.
Sposób podawania i dawkowanie
Dorosłym i pacjentom w podeszłym wieku klopidogrel podaje się w pojedynczej dawce 75 mg na dobę. Tabletkę można przyjmować w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. W ostrym zespole wieńcowym schemat rozpoczyna się od dawki nasycającej, która pozwala szybciej uzyskać zahamowanie agregacji płytek krwi, po czym przechodzi się na dawkę podtrzymującą.
| Sytuacja kliniczna | Schemat dawkowania |
|---|---|
| Ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST | dawka nasycająca 300 mg jednorazowo, następnie 75 mg raz na dobę razem z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75–325 mg na dobę |
| Ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST | dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, z lekami trombolitycznymi lub bez nich |
| Wiek powyżej 75 lat w zawale z uniesieniem odcinka ST | leczenie rozpoczyna się bez dawki nasycającej |
| Migotanie przedsionków | 75 mg raz na dobę razem z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75–100 mg na dobę |
| Dzieci i młodzież | nie stosować, skuteczność nie została ustalona |
Czas trwania leczenia i pominięcie dawki
Ponieważ duże dawki kwasu acetylosalicylowego wiążą się z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się nie przekraczać 100 mg na dobę. Optymalny czas trwania leczenia w ostrym zespole wieńcowym bez uniesienia odcinka ST nie został jednoznacznie ustalony: dane z badań potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalny korzystny efekt obserwowano po 3 miesiącach. W zawale z uniesieniem odcinka ST leczenie skojarzone należy rozpocząć tak wcześnie, jak to możliwe po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Jeśli dawka została pominięta i od zaplanowanego czasu upłynęło mniej niż 12 godzin, należy ją przyjąć niezwłocznie, a kolejną – o zwykłej porze; jeśli minęło ponad 12 godzin, pominiętej dawki nie należy uzupełniać i nie wolno przyjmować dawki podwójnej. Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a także w umiarkowanych chorobach wątroby ze skłonnością do krwawień jest ograniczone.
Przeciwwskazania
Produkty leczniczego nie stosuje się w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną, na olej sojowy, olej arachidowy lub którykolwiek ze składników pomocniczych. Oddzielnie wymienia się stany, w których hamowanie krzepnięcia krwi jest bezpośrednio niebezpieczne.
- nadwrażliwość na klopidogrel lub substancje pomocnicze;
- nadwrażliwość na olej sojowy lub arachidowy;
- ciężkie zaburzenia czynności wątroby;
- aktywne patologiczne krwawienie, na przykład z wrzodu żołądka lub dwunastnicy;
- krwotok śródczaszkowy.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Główne ryzyko związane z leczeniem stanowi krwawienie. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek klinicznych objawów krwawienia należy niezwłocznie rozważyć wykonanie morfologii krwi i innych odpowiednich badań. Ostrożność jest konieczna u pacjentów z ryzykiem obfitego krwawienia z powodu urazu, zabiegu operacyjnego lub innych stanów, a także przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego, heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i innych środków zwiększających ryzyko krwawienia. Szczególnie uważnie obserwuje się pacjentów w pierwszych tygodniach leczenia oraz po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub chirurgicznych, także pod kątem krwawień utajonych. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia, dlatego należy go stosować ostrożnie w chorobach predysponujących do krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych.
Dla pacjenta ważne jest, aby uprzedzać lekarzy i dentystów o przyjmowaniu klopidogrelu przed planowaniem jakiegokolwiek zabiegu oraz przed przepisaniem nowego leku, a także zgłaszać każde nietypowe krwawienie – miejsce jego wystąpienia i czas trwania. Jeśli planowany jest zabieg operacyjny, a działanie przeciwzakrzepowe jest przejściowo niepożądane, leczenie należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem.
- bardzo rzadko opisywano zakrzepową plamicę małopłytkową – połączenie małopłytkowości i niedokrwistości hemolitycznej z zaburzeniami neurologicznymi, uszkodzeniem nerek lub gorączką; stan potencjalnie śmiertelny, wymagający natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy;
- zgłaszano przypadki nabytej hemofilii: w razie izolowanego wydłużenia aktywowanego czasu częściowej tromboplastyny leczenie należy przerwać i skierować pacjenta do specjalisty;
- w pierwszych 7 dniach po ostrym udarze niedokrwiennym mózgu stosowanie nie jest zalecane z powodu braku danych;
- u pacjentów z wolnym metabolizmem zależnym od CYP2C19 powstaje mniej aktywnego metabolitu i działanie na płytki krwi jest słabsze; nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19;
- należy zebrać informacje dotyczące tolerancji innych tienopirydyn – tyklopidyny i prasugrelu, gdyż opisywano reakcje alergiczne i hematologiczne o charakterze krzyżowym;
- u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz w umiarkowanych chorobach wątroby produkt stosuje się ostrożnie;
- klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Jednoczesne stosowanie z jakimikolwiek lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia wymaga ostrożności ze względu na możliwość sumowania się efektów. Jednoczesne przyjmowanie doustnych antykoagulantów nie jest zalecane: chociaż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę nie wpływał na farmakokinetykę S‑warfaryny ani na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), stosowanie skojarzone zwiększa ryzyko krwawienia na skutek niezależnego działania na proces krzepnięcia. Kwas acetylosalicylowy i heparyna nie zmieniały stopnia hamowania agregacji płytek wywołanego klopidogrelem, jednak interakcje farmakodynamiczne są możliwe i mogą zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego o zastosowaniu skojarzenia należy decydować rozważnie. U zdrowych ochotników skojarzenie z naproksenem zwiększało utajone krwawienia z przewodu pokarmowego; dane dotyczące innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych są niewystarczające, dlatego ostrożność rozciąga się na całą grupę, w tym na inhibitory COX‑2.
Druga istotna grupa interakcji jest związana z metabolizmem. Ponieważ aktywny metabolit powstaje przy udziale CYP2C19, leki hamujące ten enzym mogą zmniejszać jego stężenie: należą do nich omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina. Omeprazol w dawce 80 mg na dobę zmniejszał ekspozycję na aktywny metabolit o 40–45% z osłabieniem hamowania agregacji płytek, dlatego jednoczesne stosowanie omeprazolu i ezomeprazolu nie jest zalecane. Pantoprazol zmniejszał te parametry istotnie słabiej i jest uważany za dopuszczalną opcję. Szczególnej uwagi wymagają substraty CYP2C8: klopidogrel zwiększał ekspozycję na repaglinid, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z repaglinidem i paklitakselem potrzebna jest ostrożność. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z atenololem, nifedypiną, fenobarbitalem, estrogenami, digoksyną i teofiliną.
Ciąża i karmienie piersią
Brak klinicznych danych dotyczących stosowania klopidogrelu w czasie ciąży, dlatego ze względów ostrożności lepiej nie stosować go u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy, ani wpływu na płodność.
Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego; w badaniach na zwierzętach wykazano jego przenikanie do mleka. W czasie leczenia produktem nie należy karmić piersią. Kobiecie, u której leczenie jest konieczne, lekarz pomoże wybrać między rezygnacją z karmienia a innym postępowaniem.
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo klopidogrelu oceniano u ponad 44 000 pacjentów, w tym ponad 12 000 osób, które otrzymywały leczenie przez rok lub dłużej. Krwawienie było najczęstszym działaniem niepożądanym i najczęściej występowało w pierwszym miesiącu leczenia. Ogólna częstość jakichkolwiek krwawień wyniosła 9,3%, a częstość ciężkich przypadków była porównywalna z kwasem acetylosalicylowym. W skojarzeniu klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym ciężkie krwawienia występują częściej i zazwyczaj są to krwawienia z przewodu pokarmowego.
- często: krwiaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, siniaki, krwawienia w miejscu wstrzyknięcia;
- często: biegunka, ból brzucha, niestrawność;
- niezbyt często: małopłytkowość, leukopenia, eozynofilia, wydłużenie czasu krwawienia;
- niezbyt często: krwotok śródczaszkowy, w tym zakończony zgonem, ból głowy, zawroty głowy, parestezje;
- niezbyt często: choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, nudności, wymioty, zaparcia, krwiomocz, wysypka, świąd;
- rzadko: neutropenia, w tym ciężka, krwotok zaotrzewnowy;
- bardzo rzadko: zakrzepowa plamica małopłytkowa, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, nabyta hemofilia A;
- bardzo rzadko: ciężkie reakcje skórne – toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa‑Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktoidalne, ostra niewydolność wątroby.
Przedawkowanie
Przedawkowanie klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku wystąpienia krwawienia należy rozważyć odpowiednie leczenie.
Nie znaleziono antidotum na działanie farmakologiczne klopidogrelu. Jeśli konieczna jest szybka korekta wydłużonego czasu krwawienia, działanie produktu może zostać zniesione przez przetoczenie koncentratu krwinek płytkowych. Wszystkie te działania przeprowadza się w warunkach szpitalnych, dlatego w razie podejrzenia przedawkowania należy niezwłocznie zwrócić się po pomoc medyczną.
Jak otrzymać receptę na Agregex - (IR) online
Do uzyskania recepty na Agregex - (IR) konieczna jest konsultacja lekarska: produkt wpływa na krzepnięcie krwi, ma przeciwwskazania i nie może być łączony ze wszystkimi lekami. Lekarz ustali przebyte incydenty sercowo‑naczyniowe, planowane zabiegi operacyjne, choroby współistniejące i przyjmowane leki.
Konsultacja online umożliwia omówienie tych kwestii na odległość, a w przypadku istnienia wskazań lekarz wystawia e‑receptę, którą można zrealizować w wybranej aptece.
