Agomelatyna Egis: skład i postać farmaceutyczna
Produkt leczniczy jest dostępny w postaci tabletek powlekanych. Każda tabletka zawiera 25 mg agomelatyny – substancji czynnej, której mechanizm działania wyraźnie różni się od większości innych leków przeciwdepresyjnych. Tabletki są przeznaczone do stosowania doustnego, a w razie konieczności zwiększenia dawki dobowej lekarz może zalecić przyjmowanie dwóch tabletek jednorazowo wieczorem.
Tabletki zawierają laktozę. Produktu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy, dlatego o takich cechach metabolizmu należy poinformować lekarza przed rozpoczęciem leczenia.
Jak działa Agomelatyna Egis
Agomelatyna jest agonistą receptorów melatoninowych MT1 i MT2 oraz jednocześnie antagonistą receptorów serotoninowych 5-HT2C. Nie wpływa na wychwyt zwrotny monoamin i nie wykazuje powinowactwa do receptorów alfa- i beta-adrenergicznych, histaminowych, cholinergicznych, dopaminowych ani benzodiazepinowych. W modelach eksperymentalnych agomelatyna przywraca zaburzony rytm okołodobowy, zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej, nie zmieniając przy tym pozakomórkowego stężenia serotoniny. U ludzi lek wykazuje właściwości dodatniego przesunięcia fazowego: powoduje wcześniejsze wystąpienie fazy snu, obniżenie temperatury ciała i wcześniejsze rozpoczęcie wydzielania melatoniny.
Skuteczność i bezpieczeństwo w dużych epizodach depresyjnych badano w programie obejmującym 7900 pacjentów przyjmujących agomelatynę. W 6 z 10 krótkoterminowych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych placebo dawka 25–50 mg wykazała istotną przewagę nad placebo w skali HAM-D-17, w tym u pacjentów z cięższą depresją. W badaniu zapobiegania nawrotom częstość nawrotu w ciągu 6 miesięcy wyniosła 22% podczas leczenia agomelatyną wobec 47% w grupie placebo. U pacjentów z depresją dawka 25 mg wydłużała sen wolnofalowy, nie zmieniając czasu trwania ani czasu wystąpienia fazy REM, skracała latencję snu i już od pierwszego tygodnia poprawiała jakość snu bez pogorszenia funkcjonowania w ciągu dnia. Nagłe przerwanie leczenia nie wywoływało zespołu odstawiennego, a potencjał uzależniający leku nie został wykazany.
Wskazania do stosowania
Produkt jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych. Chodzi o klinicznie wyraźnie zaznaczony epizod depresyjny, którego rozpoznanie stawia lekarz, a nie o przemijające obniżenie nastroju czy reakcję na trudną sytuację życiową. Aby osiągnąć trwałe ustąpienie objawów, leczenie planuje się jako odpowiednio długotrwałe.
Stosowanie u pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane: bezpieczeństwo i skuteczność agomelatyny w tej grupie wiekowej nie zostały ustalone. Skuteczność leku nie została również potwierdzona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych, dlatego w tej grupie wiekowej nie jest on stosowany. Wyraźnie zaznaczono, że agomelatyny nie należy stosować w depresji u starszych pacjentów z otępieniem – bezpieczeństwo i skuteczność w tej populacji również nie zostały zbadane.
Sposób podawania i dawkowanie
Zalecana dawka wynosi 25 mg raz na dobę, doustnie, wieczorem przed snem. Jeżeli po 2 tygodniach leczenia nie obserwuje się poprawy, dawkę można zwiększyć do 50 mg raz na dobę, czyli do dwóch tabletek po 25 mg przed snem. Decyzja o zwiększeniu dawki podejmowana jest indywidualnie: przy dawce 50 mg ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz jest większe, dlatego takie postępowanie jest dopuszczalne wyłącznie przy ścisłym przestrzeganiu harmonogramu kontroli czynności wątroby. Aby objawy depresji całkowicie ustąpiły, leczenie kontynuuje się odpowiednio długo – co najmniej 6 miesięcy.
Przed rozpoczęciem terapii u wszystkich bez wyjątku pacjentów należy zbadać czynność wątroby. Leczenia nie wolno rozpoczynać, jeżeli aktywność aminotransferaz w surowicy przekracza górną granicę normy ponad 3-krotnie; w przypadku takiego samego wzrostu w trakcie leczenia terapię należy przerwać. Przy zwiększeniu dawki badania kontrolne powtarza się z taką samą częstotliwością jak na początku terapii. Stopniowe zmniejszanie dawki przy odstawianiu leku nie jest wymagane. Przy przechodzeniu z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI lub SNRI przyjmowanie agomelatyny można rozpocząć od razu, podczas stopniowego zmniejszania dawki poprzedniego leku: pomaga to uniknąć objawów odstawiennych, które łatwo uznać za brak skuteczności nowego leczenia.
Harmonogram kontroli czynności wątroby
| Moment kontroli | Postępowanie |
|---|---|
| Przed rozpoczęciem leczenia | badanie u wszystkich pacjentów; przy aktywności AlAT i/lub AspAT ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy leczenia nie rozpoczyna się |
| Około 3. tygodnia | planowa kontrola aktywności aminotransferaz |
| Około 6. tygodnia | planowa kontrola, koniec ostrej fazy leczenia |
| Około 12. i 24. tygodnia | planowa kontrola, koniec fazy podtrzymującej |
| Później | zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także ponownie przy każdym zwiększeniu dawki |
Przeciwwskazania
Leku nie stosuje się u pacjentów z nadwrażliwością na agomelatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Bezwzględnym przeciwwskazaniem są zaburzenia czynności wątroby – marskość lub czynna choroba wątroby – a także aktywność aminotransferaz w surowicy przekraczająca górną granicę normy ponad 3-krotnie. Z tego właśnie powodu badanie krwi przed pierwszą dawką jest obowiązkowe.
Kolejnym przeciwwskazaniem jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP1A2, do których należą fluwoksamina i cyprofloksacyna. Takie połączenie wielokrotnie zwiększa stężenie agomelatyny we krwi. O wszystkich przyjmowanych lekach, w tym antybiotykach i preparatach zleconych przez innych specjalistów, należy poinformować lekarza przed wystawieniem recepty.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Główne ryzyko związane z agomelatyną to uszkodzenie wątroby. Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych ponad 10-krotnie powyżej górnej granicy normy, przypadki zapalenia wątroby, żółtaczki i niewydolności wątroby; w wyjątkowych sytuacjach u pacjentów z czynnikami ryzyka zakończyły się one zgonem lub wymagały przeszczepienia wątroby. Większość takich przypadków występuje w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie dotyczy przede wszystkim hepatocytów, a po odstawieniu leku aktywność aminotransferaz zazwyczaj wraca do normy.
Leczenie należy natychmiast przerwać, jeśli pojawi się ciemne zabarwienie moczu, odbarwiony stolec, zażółcenie skóry lub białkówek oczu, ból w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej, utrzymujące się, niewyjaśnione zmęczenie lub jeśli aktywność aminotransferaz przekroczy normę ponad trzykrotnie. W razie jakiegokolwiek zwiększenia ich aktywności badanie powtarza się w ciągu 48 godzin, a po odstawieniu leku kontroluje się parametry do momentu ich normalizacji. Sama depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych, które utrzymuje się do czasu wyraźnej poprawy stanu, dlatego na początku leczenia oraz po zmianie dawki stan pacjenta należy ściśle monitorować, a bliskich poinformować o konieczności pilnego kontaktu z lekarzem w razie pogorszenia stanu lub nietypowych zmian zachowania.
- szczególna ostrożność u pacjentów z otyłością, nadmierną masą ciała, niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby i cukrzycą;
- szczególna ostrożność przy nadużywaniu alkoholu oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o potencjalnie hepatotoksycznym działaniu;
- zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25. roku życia oraz przy próbach samobójczych w wywiadzie;
- ostrożność w chorobie afektywnej dwubiegunowej, manii lub hipomanii w wywiadzie – w razie wystąpienia objawów manii leczenie należy przerwać;
- ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu umiarkowanych inhibitorów CYP1A2, np. propranololu lub enoksacyny;
- ostrożność w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek: dane kliniczne u tych pacjentów są ograniczone;
- lek nie jest stosowany u pacjentów w wieku poniżej 18 lat oraz w wieku 75 lat i starszych;
- tabletki zawierają laktozę i nie są odpowiednie w przypadku nietolerancji galaktozy i niedoboru laktazy.
Interakcje z innymi lekami
Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP1A2 (około 90%) oraz w mniejszym stopniu przez CYP2C9/19 (około 10%), dlatego leki wpływające na te enzymy mogą istotnie zmieniać jej biodostępność. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, zwiększa ekspozycję na agomelatynę średnio 60-krotnie, przez co jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP1A2 jest przeciwwskazane. Estrogeny, jako umiarkowane inhibitory tego samego enzymu, zwiększają ekspozycję kilkukrotnie: wśród 800 pacjentek stosujących taką kombinację nie odnotowano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, jednak zaleca się zachowanie ostrożności.
Rifampicyna indukuje wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny i może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu również indukuje CYP1A2 i obniża stężenie leku, zwłaszcza u osób wypalających 15 lub więcej papierosów dziennie. Sama agomelatyna nie indukuje ani nie hamuje izoenzymów CYP450 i nie zmienia wolnego stężenia leków silnie wiążących się z białkami osocza. W badaniach I fazy nie stwierdzono farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji z pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem ani teofiliną. Nie zaleca się łączenia leku z alkoholem.
Ciąża i karmienie piersią
Dane dotyczące stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży są nieobecne lub bardzo ograniczone – poniżej 300 przebytych ciąż. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród ani rozwój pourodzeniowy. Z uwagi na bezpieczeństwo zaleca się jednak unikanie stosowania leku w okresie ciąży, a o planowanej lub stwierdzonej ciąży należy niezwłocznie poinformować lekarza.
Nie wiadomo, czy agomelatyna i jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; u zwierząt takie wydzielanie zostało wykazane, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka lub niemowlęcia karmionego piersią. Lekarz wspólnie z pacjentką podejmuje decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku, biorąc pod uwagę korzyści karmienia dla dziecka i korzyści leczenia dla matki. W badaniach nad rozrodczością u szczurów i królików nie stwierdzono wpływu agomelatyny na płodność.
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych agomelatynę otrzymywało ponad 8000 pacjentów z depresją. Działania niepożądane były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia, miały charakter przemijający i z reguły nie prowadziły do przerwania terapii. Do najczęstszych należały bóle głowy, nudności i zawroty głowy.
- bardzo często: ból głowy;
- często: zawroty głowy, senność, bezsenność, niepokój, nietypowe sny, nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha, wymioty, ból pleców, zmęczenie, zwiększenie masy ciała;
- często: zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT – przekroczenie normy ponad 3-krotnie odnotowano u 1,2% pacjentów przy dawce 25 mg na dobę i u 2,6% przy dawce 50 mg wobec 0,5% w grupie placebo;
- niezbyt często: myśli lub zachowania samobójcze, pobudzenie, drażliwość, niepokój, agresja, koszmary senne, mania lub hipomania, splątanie;
- niezbyt często: migrena, parestezje, zespół niespokojnych nóg, niewyraźne widzenie, szumy uszne, nadmierna potliwość, wyprysk, świąd, pokrzywka;
- rzadko: halucynacje, akatyzja, zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby, zatrzymanie moczu;
- rzadko: rumieniowa wysypka, obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy.
Na szczególną uwagę zasługują reakcje ze strony wątroby: w wyjątkowych przypadkach niewydolność wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka kończyła się zgonem lub wymagała przeszczepienia wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby, symptomy manii oraz pojawienie się myśli samobójczych są wskazaniem do natychmiastowego przerwania przyjmowania leku i pilnego zasięgnięcia pomocy medycznej. Część objawów psychicznych może być przejawem samej choroby, a ich oceną powinien zająć się lekarz.
Przedawkowanie
Doświadczenie dotyczące przedawkowania agomelatyny jest ograniczone. Zgłaszano ból w górnej części brzucha, senność, zmęczenie, pobudzenie, niepokój, napięcie, zawroty głowy, sinicę skóry i ogólne złe samopoczucie. Opisano przypadek przyjęcia 2450 mg agomelatyny, po którym pacjent wyzdrowiał samoistnie: nie stwierdzono u niego odchyleń ze strony układu sercowo-naczyniowego ani w badaniach laboratoryjnych.
Specyficzna odtrutka nie istnieje. Leczenie polega na łagodzeniu objawów klinicznych i rutynowej obserwacji stanu pacjenta; zaleca się kontrolne badanie w wyspecjalizowanej placówce medycznej. W przypadku przypadkowego lub celowego przyjęcia nadmiernej dawki należy zgłosić się po pomoc medyczną, nawet jeśli samopoczucie wydaje się dobre.
Jak otrzymać receptę na Agomelatyna Egis online
Agomelatyna jest wydawana z przepisu lekarza i wymaga laboratoryjnej kontroli czynności wątroby, dlatego leczenie zawsze rozpoczyna się od konsultacji lekarskiej: specjalista ocenia objawy, choroby współistniejące, przyjmowane leki oraz wyniki badań. Konsultacja online umożliwia omówienie tych kwestii na odległość, a w razie wskazań lekarz wystawia e-receptę, którą można zrealizować w wybranej aptece. Dalsza obserwacja, badania kontrolne i kolejne recepty są również ustalane z lekarzem.
