Advagraf - ulotka, cena, sposób stosowania i przeciwwskazania leku

Advagraf: skład i postać farmaceutyczna

Jedna twarda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 0,5 mg, 1 mg, 3 mg lub 5 mg takrolimusu w postaci jednowodnego takrolimusu. Dostępność kilku mocy umożliwia indywidualne dobranie dawki dobowej i jej stopniową modyfikację w miarę stabilizacji stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu.

Advagraf jest doustną postacią takrolimusu przeznaczoną do stosowania raz na dobę. Jest to zasadnicza różnica w porównaniu z kapsułkami takrolimusu o szybkim uwalnianiu, które przyjmuje się dwa razy na dobę, i właśnie dlatego preparatów takrolimusu nie wolno dowolnie zastępować jednym drugim.

Jak działa Advagraf

Na poziomie molekularnym działanie takrolimusu jest związane z jego wiązaniem z cytozolowym białkiem FKBP12, które odpowiada za wewnątrzkomórkową akumulację leku. Kompleks FKBP12–takrolimus specyficznie i konkurencyjnie wiąże się z kalcyneuryną i hamuje ją, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania szlaków przekazywania sygnału w limfocytach T i zapobiega transkrypcji oraz aktywacji genów cytokin.

Takrolimus jest silnym lekiem immunosupresyjnym, co wykazano w badaniach in vivo i in vitro. W szczególności hamuje on powstawanie limfocytów cytotoksycznych, które w głównej mierze odpowiadają za odrzucenie przeszczepu. Ponadto takrolimus hamuje aktywację komórek T oraz zależną od limfocytów pomocniczych T proliferację limfocytów B, wytwarzanie limfokin (interleukin-2 i -3, γ-interferonu) i ekspresję receptora interleukiny-2.

Wskazania do stosowania

Advagraf stosuje się w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby.

Drugim wskazaniem jest leczenie odrzucenia allogenicznego przeszczepu opornego na terapię innymi lekami immunosupresyjnymi u dorosłych pacjentów. Oba wskazania wymagają prowadzenia w wyspecjalizowanym ośrodku: lek może przepisywać i modyfikować schemat leczenia wyłącznie lekarz mający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych i prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów.

Sposób podawania i dawkowanie

Poniższe dawki należy traktować wyłącznie jako orientacyjne. We wczesnym okresie pooperacyjnym lek zwykle stosuje się razem z innymi lekami immunosupresyjnymi, a dawkę dobiera się indywidualnie – na podstawie klinicznej oceny objawów odrzucenia, tolerancji leku i wyników oznaczeń jego stężenia we krwi. Ponieważ takrolimus charakteryzuje się niskim klirensem, po zmianie dawki może upłynąć kilka dni, zanim ustali się stabilne stężenie we krwi.

Sytuacja kliniczna	Dawka dobowa początkowa	Rozpoczęcie podawania
Profilaktyka odrzucenia przeszczepu nerki	0,20–0,30 mg/kg masy ciała raz na dobę	w ciągu 24 godzin po zakończeniu operacji, rano
Profilaktyka odrzucenia przeszczepu wątroby	0,10–0,20 mg/kg masy ciała raz na dobę	około 12–18 godzin po zakończeniu operacji, rano
Leczenie odrzucenia po przeszczepieniu nerki lub wątroby	dawki początkowe zalecane w profilaktyce odrzucenia danego narządu	rano
Leczenie odrzucenia po przeszczepieniu serca u dorosłych	0,15 mg/kg masy ciała raz na dobę	rano
Przejście z kapsułek takrolimusu o szybkim uwalnianiu, przyjmowanych 2 razy na dobę	ta sama dawka dobowa w stosunku 1:1 (mg:mg)	rano, z kontrolą stężenia przed zmianą i w ciągu 2 tygodni po niej

Jak przyjmować kapsułki

Dawkę dobową przyjmuje się raz na dobę, rano. Kapsułkę należy wyjąć z blistra bezpośrednio przed przyjęciem i połknąć w całości, popijając płynem, najlepiej wodą; środka pochłaniającego wilgoć znajdującego się w opakowaniu nie wolno połykać. Dla maksymalnego wchłaniania lek przyjmuje się na czczo – co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2–3 godziny po nim. Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe tego samego dnia; nie wolno podwajać dawki następnego ranka. Samodzielne odstawienie leku jest niedopuszczalne: immunosupresja musi być utrzymywana stale, dlatego nie ma ograniczeń co do czasu trwania leczenia doustnego.

Kontrola stężenia i dostosowanie dawki

Minimalne skuteczne stężenie takrolimusu we krwi pełnej oznacza się mniej więcej po 24 godzinach od przyjęcia dawki, bezpośrednio przed kolejną dawką. Szczególnie często wykonuje się to w pierwszych 2 tygodniach po przeszczepieniu, następnie okresowo w trakcie leczenia podtrzymującego, a także przy zmianie preparatu, modyfikacji dawki i włączeniu leków wpływających na stężenie takrolimusu. U większości pacjentów leczenie jest skuteczne przy stężeniu poniżej 20 ng/ml: w praktyce we wczesnym okresie po przeszczepieniu wynosiło ono 5–20 ng/ml u biorców wątroby i 10–20 ng/ml u biorców nerki i serca, natomiast podczas leczenia podtrzymującego – 5–15 ng/ml. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki; czynność nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu i nie wymaga korekty dawki, jednak ze względu na nefrotoksyczny potencjał leku konieczna jest kontrola stężenia kreatyniny, klirensu kreatyniny i diurezy. U pacjentów rasy czarnej do uzyskania takich samych stężeń mogą być potrzebne większe dawki; u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku nie ma potrzeby stosowania szczególnych dawek. Dzieciom i młodzieży poniżej 18 lat leku się nie podaje: bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie nie zostały ustalone.

Przeciwwskazania

Advagraf jest przeciwwskazany w przypadku nadwrażliwości na takrolimus lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu, a także nadwrażliwości na inne makrolidy.

Ponadto leku nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i takrolimusu nie jest zalecane.

Środki ostrożności i szczególne ostrzeżenia

Największe zagrożenie stanowi niezamierzona lub niemonitorowana przez lekarza zamiana jednego preparatu takrolimusu na inny – o szybkim lub o przedłużonym uwalnianiu. Takie przypadki prowadziły do ciężkich następstw, w tym odrzucenia przeszczepionego narządu, z powodu klinicznie istotnych różnic w ekspozycji ogólnoustrojowej. Pacjent powinien otrzymywać jeden preparat takrolimusu w odpowiednim dla niego schemacie, a każda zmiana preparatu lub schematu jest możliwa wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza transplantologa, z obowiązkową kontrolą stężenia leku we krwi.

• we wczesnym okresie po przeszczepieniu regularnie kontroluje się ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, glikemię na czczo, elektrolity (zwłaszcza potas), parametry czynności wątroby i nerek, parametry hematologiczne, krzepnięcie krwi oraz białka osocza;
• przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 (telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna) lub induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, ryfabutyna) konieczna jest kontrola stężenia takrolimusu;
• należy unikać ziołowych preparatów z dziurawca zwyczajnego oraz innych środków roślinnych ze względu na ryzyko nieprzewidywalnych zmian stężenia;
• należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i zachować ostrożność u pacjentów uprzednio leczonych cyklosporyną;
• należy unikać dużych dawek potasu i leków moczopędnych oszczędzających potas;
• szczepienia w trakcie leczenia mogą być mniej skuteczne, a szczepionek żywych atenuowanych nie należy stosować;
• w przypadku wystąpienia objawów perforacji przewodu pokarmowego konieczne jest natychmiastowe leczenie, a w razie biegunki – dodatkowa kontrola stężenia takrolimusu;
• u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wskazane są badania echokardiograficzne lub EKG przed i po przeszczepieniu ze względu na możliwość przerostu mięśnia sercowego, a przy czynnikach ryzyka wydłużenia odstępu QT wymagana jest szczególna ostrożność.

Zakażenia, nowotwory i powikłania neurologiczne

W trakcie immunosupresji wzrasta ryzyko zakażeń oportunistycznych – bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pasożytniczych, w tym nefropatii związanej z wirusem BK oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii związanej z wirusem JC. Zakażenia te należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej pogorszenia czynności nerek i objawów neurologicznych. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano choroby limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina–Barr, dlatego przy braku przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydowemu wirusa przed rozpoczęciem leczenia wykonuje się badanie serologiczne, a w trakcie terapii kontrolę metodą PCR. Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, ryzyko wtórnych złośliwych nowotworów nie jest znane, ale ze względu na możliwość zmian nowotworowych skóry należy ograniczać ekspozycję na słońce i stosować odzież ochronną oraz filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony. Szczególnej uwagi wymaga zespół odwracalnej tylnej encefalopatii: w razie wystąpienia bólów głowy, zaburzeń stanu psychicznego, drgawek lub zaburzeń widzenia konieczne jest wykonanie badań obrazowych, na przykład rezonansu magnetycznego, oraz natychmiastowe odstawienie takrolimusu stosowanego ogólnie.

Substancje pomocnicze i prowadzenie pojazdów

Preparat zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy–galaktozy nie powinni go stosować. Tusz, którym oznakowane są kapsułki, zawiera lecytynę sojową: w przypadku alergii na orzeszki ziemne lub soję lekarz musi ocenić ryzyko reakcji nadwrażliwości w stosunku do korzyści z leczenia. Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i objawy neurologiczne, które nasilają się w połączeniu z alkoholem; nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Interakcje z innymi lekami

Takrolimus jest metabolizowany głównie przez izoenzym wątrobowy CYP3A4, a także przez CYP3A4 w ścianie jelita. Dlatego substancje hamujące lub indukujące ten enzym mogą istotnie zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu takich leków zaleca się kontrolę stężenia takrolimusu i odpowiednią modyfikację dawki.

• znacznie zwiększają stężenie: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol, erytromycyna oraz inhibitory proteazy HIV, np. rytonawir – u prawie wszystkich pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki takrolimusu;
• w mniejszym stopniu zwiększają stężenie: klotrimazol, klarytromycyna, josamycyna, nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil, danazol, etynyloestradiol, omeprazol, nefazodon;
• stężenie zwiększają także lanzoprazol i cyklosporyna, leki prokinetyczne (metoklopramid, cyzapryd), cymetydyna oraz preparaty zawierające wodorotlenek magnezu i glinu;
• sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi, dlatego należy go unikać;
• znacznie zmniejszają stężenie: ryfampicyna, fenytoina oraz dziurawiec zwyczajny – u prawie wszystkich pacjentów konieczne jest zwiększenie dawki; klinicznie istotna jest interakcja z fenobarbitalem;
• stężenie mogą zmniejszać karbamazepina, metamizol, izoniazyd oraz dawki podtrzymujące kortykosteroidów, natomiast duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu stosowane w ostrym odrzuceniu mogą zarówno zwiększać, jak i zmniejszać stężenie;
• nasilenie nefro- i neurotoksyczności jest możliwe w skojarzeniu z aminoglikozydami, inhibitorami gyrazy, wankomycyną, ko-trimoksazolem, NLPZ, gancyklowirem lub acyklowirem; nasilenie nefrotoksyczności obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu amfoterycyny B i ibuprofenu;
• ryzyko hiperkaliemii zwiększają duże dawki potasu i leki moczopędne oszczędzające potas – amiloryd, triamteren, spironolakton.

Takrolimus w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego możliwe są interakcje z innymi substancjami o wysokim powinowactwie do białek – NLPZ, doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Ponadto takrolimus sam jest inhibitorem CYP3A4: zwiększa stężenie fenytoiny we krwi i może zmniejszać klirens steroidowych środków antykoncepcyjnych, co należy uwzględnić przy wyborze metody antykoncepcji. Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną nie jest zalecane z powodu wydłużenia okresu półtrwania cyklosporyny i możliwego sumowania się działania nefrotoksycznego.

Ciąża i karmienie piersią

Badania wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyskową. Ograniczone dane dotyczące kobiet z przeszczepionymi narządami nie wskazują na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w czasie ciąży ani u noworodka w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, jednak inne istotne dane epidemiologiczne nie są obecnie dostępne. Stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży jest możliwe, jeżeli nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

W przypadku narażenia płodu na działanie leku stan noworodka należy monitorować pod kątem działań niepożądanych, przede wszystkim ze strony nerek. Opisywano ryzyko porodu przedwczesnego przed 37. tygodniem, a także hiperkaliemii u noworodka, która zazwyczaj ustępuje samoistnie. W badaniach na szczurach i królikach takrolimus w dawkach toksycznych dla matki wywierał toksyczny wpływ na zarodek i płód, a u samców szczurów obserwowano niekorzystny wpływ na płodność poprzez zmniejszenie liczby i ruchliwości plemników. Takrolimus przenika do mleka kobiecego i, ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania na noworodka, w czasie leczenia nie należy karmić piersią.

Działania niepożądane

Ocena profilu działań niepożądanych terapii immunosupresyjnej jest trudna: wpływ mają zarówno choroba podstawowa, jak i jednoczesne stosowanie wielu leków. Najczęściej, u ponad 10% pacjentów, obserwowano drżenie mięśniowe, zaburzenia czynności nerek, hiperglikemię, cukrzycę, hiperkaliemię, zakażenia, nadciśnienie tętnicze i bezsenność.

• zakażenia: zwiększone ryzyko zakażeń wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych i pasożytniczych, możliwe zaostrzenie istniejących zakażeń; opisywano nefropatię związaną z wirusem BK i postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię;
• nowotwory: zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych, w tym związanych z wirusem Epsteina–Barr chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów złośliwych skóry;
• krew: często – niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, leukocytoza; niezbyt często – koagulopatie, pancytopenia, neutropenia; rzadko – zakrzepowa plamica małopłytkowa; częstość nieznana – częściowa aplazja czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna;
• gospodarka metaboliczna: bardzo często – cukrzyca, hiperglikemia, hiperkaliemia; często – kwasica metaboliczna, hiponatremia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów;
• układ nerwowy i psychika: bardzo często – bóle głowy, drżenie, bezsenność; często – drgawki, zaburzenia świadomości, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, parestezje, splątanie, depresja; niezbyt często – encefalopatia, krwotoki do ośrodkowego układu nerwowego i udar, śpiączka;
• serce i naczynia: bardzo często – nadciśnienie tętnicze; często – choroba niedokrwienna serca, tachykardia; niezbyt często – niewydolność serca, komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu, zatrzymanie krążenia, kardiomiopatie, przerost mięśnia sercowego; bardzo rzadko – torsade de pointes i wydłużenie odstępu QT w EKG;
• układ pokarmowy i wątroba: bardzo często – biegunka i nudności; często – wymioty, bóle brzucha, zapalenie żołądka, krwawienia i owrzodzenia, perforacja żołądka lub jelit, uszkodzenie hepatocytów i zapalenie wątroby, cholestaza i żółtaczka; niezbyt często – ostre i przewlekłe zapalenie trzustki; bardzo rzadko – niewydolność wątroby;
• nerki, skóra i reakcje ogólne: bardzo często – zaburzenia czynności nerek; często – niewydolność nerek, nefropatia toksyczna, martwica cewek nerkowych, wysypka, świąd, łysienie, gorączka, obrzęki, osłabienie; rzadko – toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella); bardzo rzadko – zespół Stevensa–Johnsona.

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji – objawów perforacji przewodu pokarmowego, ciężkich zmian skórnych, zaburzeń neurologicznych lub gwałtownego pogorszenia czynności nerek – należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Donoszono również o przypadkach nieprawidłowego stosowania leku, w tym niezamierzonej zamiany jednej postaci takrolimusu na inną, co prowadziło do odrzucenia przeszczepionego narządu.

Przedawkowanie

Doświadczenie dotyczące przedawkowania takrolimusu jest ograniczone. W opisanych przypadkach niezamierzonego przyjęcia nadmiernej dawki obserwowano drżenie mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywkę, ospałość, a także zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, stężenia kreatyniny w surowicy i aktywności aminotransferazy alaninowej.

Nie istnieje swoista odtrutka, dlatego stosuje się ogólne leczenie podtrzymujące i objawowe. Ze względu na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie oraz bardzo wysoki stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza usunięcie leku za pomocą dializy wydaje się niemożliwe. W pojedynczych przypadkach przy bardzo wysokich stężeniach w osoczu poziom toksyczny skutecznie obniżano za pomocą hemofiltracji lub hemodiafiltracji. W zatruciu po przyjęciu leku doustnie pomocne mogą być płukanie żołądka i podanie adsorbentów, na przykład węgla aktywowanego, jeżeli zostaną zastosowane w krótkim czasie po przyjęciu dawki.

Jak uzyskać receptę na Advagraf online

Advagraf może przepisywać i modyfikować tylko lekarz mający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych i prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów: leczenie wymaga regularnej kontroli stężenia takrolimusu we krwi i parametrów laboratoryjnych. Lekarz ustali, jaki dokładnie preparat takrolimusu i w jakim schemacie otrzymuje pacjent, jakie inne leki przyjmuje oraz jakie badania były ostatnio wykonywane.

Konsultacja online umożliwia omówienie tych kwestii na odległość, a w przypadku istnienia wskazań lekarz wystawi e-receptę, którą można zrealizować w wybranej aptece.