Advagraf - інструкція, ціна, спосіб застосування та протипоказання препарату

Advagraf: склад і форма випуску

Одна тверда капсула з пролонгованим вивільненням містить 0,5 мг, 1 мг, 3 мг або 5 мг такролімусу у формі такролімусу моногідрату. Наявність кількох дозувань дає змогу підбирати добову дозу індивідуально та поступово змінювати її в міру стабілізації стану пацієнта після трансплантації.

Advagraf — пероральна лікарська форма такролімусу, призначена для прийому один раз на добу. Це принципова відмінність від капсул такролімусу зі швидким вивільненням, які приймають двічі на добу, і саме тому препарати такролімусу не можна довільно замінювати один одним.

Як діє Advagraf

На молекулярному рівні дія такролімусу опосередковується зв’язуванням із цитозольним білком FKBP12, який відповідає за внутрішньоклітинне накопичення препарату. Комплекс FKBP12–такролімус специфічно й конкурентно зв’язується з кальциневріном і пригнічує його, що призводить до кальційзалежного гальмування шляхів передавання сигналу в Т-лімфоцитах і запобігає транскрипції та активації генів цитокінів.

Такролімус — потужний імуносупресивний засіб, що доведено в дослідах in vivo та in vitro. Зокрема, він пригнічує утворення цитотоксичних лімфоцитів, які в основному й відповідають за відторгнення трансплантата. Крім того, такролімус гальмує активацію Т-клітин і залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, утворення лімфокінів (інтерлейкінів-2 і -3, γ-інтерферону) та експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Показання до застосування

Advagraf застосовують для профілактики відторгнення трансплантата в дорослих реципієнтів алогенних трансплантатів нирки або печінки.

Друге показання — лікування відторгнення алогенного трансплантата, стійкого до терапії іншими імуносупресивними препаратами, у дорослих пацієнтів. Обидва показання передбачають спостереження в спеціалізованому центрі: препарат призначає й змінює схему лікування тільки лікар, який має досвід застосування імуносупресантів і ведення пацієнтів після трансплантації органів.

Спосіб застосування та дози

Наведені нижче дози слід розглядати виключно як орієнтовні. У ранній післяопераційний період препарат зазвичай застосовують разом з іншими імуносупресивними засобами, а дозу підбирають індивідуально — на підставі клінічної оцінки ознак відторгнення, переносимості препарату та результатів вимірювання його концентрації в крові. Оскільки такролімус має низький кліренс, після зміни дози може минути кілька днів, перш ніж встановиться стабільна концентрація в крові.

Клінічна ситуація	Початкова добова доза	Початок прийому
Профілактика відторгнення трансплантата нирки	0,20–0,30 мг/кг маси тіла один раз на добу	протягом 24 годин після закінчення операції, вранці
Профілактика відторгнення трансплантата печінки	0,10–0,20 мг/кг маси тіла один раз на добу	приблизно через 12–18 годин після закінчення операції, вранці
Лікування відторгнення після трансплантації нирки або печінки	початкові дози, рекомендовані для профілактики відторгнення відповідного органа	вранці
Лікування відторгнення після трансплантації серця в дорослих	0,15 мг/кг маси тіла один раз на добу	вранці
Перехід із капсул такролімусу зі швидким вивільненням, які приймають 2 рази на добу	та сама добова доза у співвідношенні 1:1 (мг:мг)	вранці, з контролем концентрації до переходу та протягом 2 тижнів після

Як приймати капсули

Добову дозу приймають один раз на добу, вранці. Капсулу виймають із блістера безпосередньо перед прийомом і ковтають цілою, запиваючи рідиною, краще водою; вологопоглинач, що міститься в упаковці, ковтати не можна. Для максимального всмоктування препарат приймають натще — щонайменше за 1 годину до їди або через 2–3 години після неї. Пропущену ранкову дозу потрібно прийняти якомога швидше того самого дня; подвоювати дозу наступного ранку не можна. Самостійно відміняти препарат неприпустимо: імуносупресію необхідно підтримувати постійно, тому обмежень щодо тривалості перорального прийому не існує.

Контроль концентрації та корекція дози

Мінімальну ефективну концентрацію такролімусу в цільній крові вимірюють приблизно через 24 години після прийому дози, безпосередньо перед наступною. Особливо часто це роблять у перші 2 тижні після трансплантації, потім періодично під час підтримувальної терапії, а також при зміні препарату, корекції дози та додаванні ліків, що впливають на концентрацію такролімусу. В більшості пацієнтів лікування успішне при концентрації нижче 20 нг/мл: на практиці в ранній період після трансплантації вона становила 5–20 нг/мл у реципієнтів печінки та 10–20 нг/мл у реципієнтів нирки й серця, а при підтримувальній терапії — 5–15 нг/мл. За тяжких порушень функції печінки може знадобитися зменшення дози; функція нирок на фармакокінетику такролімусу не впливає й корекції дози не потребує, однак через нефротоксичний потенціал препарату необхідний контроль креатиніну, кліренсу креатиніну та діурезу. Пацієнтам негроїдної раси для досягнення тих самих концентрацій можуть знадобитися вищі дози; у жінок та в літніх пацієнтів спеціальних доз не потрібно. Дітям і підліткам молодше 18 років препарат не призначають: безпеку й ефективність у них не встановлено.

Протипоказання

Advagraf протипоказаний при підвищеній чутливості до такролімусу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату, а також при підвищеній чутливості до інших макролідів.

Крім того, препарат не слід застосовувати в дітей і підлітків молодше 18 років через обмежені дані щодо безпеки й ефективності в цій віковій групі. Одночасне застосування циклоспорину і такролімусу не рекомендується.

Особливі вказівки та заходи застереження

Найбільшу небезпеку становить ненавмисна або неконтрольована лікарем заміна одного препарату такролімусу на інший — зі швидким або пролонгованим вивільненням. Такі випадки призводили до тяжких наслідків, включно з відторгненням пересадженого органа, через клінічно значущі відмінності в системній експозиції. Пацієнт повинен отримувати один препарат такролімусу за відповідною йому схемою, а будь-яка зміна препарату чи схеми можлива тільки під пильним наглядом лікаря-трансплантолога з обов’язковим контролем концентрації в крові.

• у ранній період після трансплантації регулярно контролюють артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і зір, глюкозу крові натще, електроліти (особливо калій), показники функції печінки й нирок, гематологічні параметри, згортання крові та білки плазми;
• при одночасному прийомі сильних інгібіторів CYP3A4 (телапревір, боцепревір, ритонавір, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин, кларитроміцин) або індукторів CYP3A4 (рифампіцин, рифабутин) необхідний контроль концентрації такролімусу;
• слід уникати рослинних препаратів звіробою звичайного та інших рослинних засобів через ризик непередбачуваної зміни концентрації;
• слід уникати одночасного застосування циклоспорину й дотримуватися обережності в пацієнтів, які раніше отримували циклоспорин;
• слід уникати великих доз калію та калійзберігальних діуретиків;
• вакцинація під час лікування може бути менш ефективною, а живі атенуйовані вакцини застосовувати не слід;
• при появі ознак перфорації органів шлунково-кишкового тракту необхідне негайне лікування, а за наявності діареї — додатковий контроль концентрації такролімусу;
• пацієнтам групи високого ризику показані ехокардіографія або ЕКГ до й після трансплантації через можливу гіпертрофію міокарда, а за наявності факторів ризику подовження інтервалу QT потрібна особлива обережність.

Інфекції, пухлини та неврологічні ускладнення

На тлі імуносупресії зростає ризик опортуністичних інфекцій — бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних, включно з нефропатією, пов’язаною з вірусом BK, і прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією, пов’язаною з вірусом JC. Ці інфекції слід враховувати при диференційній діагностиці погіршення функції нирок і неврологічних симптомів. У пацієнтів, які отримують такролімус, спостерігали лімфопроліферативні захворювання, пов’язані з вірусом Епштейна–Барр, тому за відсутності антитіл до капсидного антигену вірусу перед початком лікування проводять серологічне дослідження, а під час терапії — контроль методом ПЛР. Як і при застосуванні інших імуносупресантів, ризик вторинних злоякісних пухлин невідомий, але через можливі злоякісні зміни шкіри слід обмежувати перебування на сонці та використовувати одяг і сонцезахисні засоби з високим ступенем захисту. Окремої уваги потребує синдром задньої оборотної енцефалопатії: у разі головного болю, зміни психічного стану, судом або порушень зору необхідне променеве дослідження, наприклад МРТ, та негайна відміна системного такролімусу.

Допоміжні речовини та керування транспортом

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісною непереносимістю галактози, дефіцитом лактази типу Лаппа або порушенням всмоктування глюкози та галактози приймати його не слід. Чорнила, якими марковані капсули, містять соєвий лецитин: за наявності алергії на арахіс або сою лікар повинен зіставити ризик реакції гіперчутливості з користю лікування. Такролімус може спричиняти порушення зору та неврологічні розлади, які посилюються при поєднанні з алкоголем; дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортом і працювати з механізмами не проводилися.

Лікарські взаємодії

Такролімус метаболізується головним чином печінковим ізоферментом CYP3A4, а також CYP3A4 у стінці кишечника. Тому речовини, що пригнічують або індукують цей фермент, здатні істотно підвищувати або знижувати його концентрацію в крові. При одночасному прийомі таких засобів рекомендується контролювати концентрацію такролімусу й відповідним чином коригувати дозу.

• значно підвищують концентрацію: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол, еритроміцин та інгібітори протеази ВІЛ, наприклад ритонавір — майже всім пацієнтам потрібне зменшення дози такролімусу;
• менш виражено підвищують концентрацію: клотриамазол, кларитроміцин, джозаміцин, ніфедипін, нікардипін, дилтіазем, верапаміл, даназол, етинілестрадіол, омепразол, нефазодон;
• підвищують концентрацію також лансопразол і циклоспорин, прокінетики (метоклопрамід, цизаприд), циметидин і препарати, що містять гідроксид магнію та алюмінію;
• грейпфрутовий сік підвищує концентрацію такролімусу в крові, тому його слід виключити;
• значно знижують концентрацію: рифампіцин, фенітоїн і звіробій звичайний — майже всім пацієнтам потрібне збільшення дози; клінічно значущою є взаємодія з фенобарбіталом;
• знижувати концентрацію можуть карбамазепін, метамізол, ізоніазид і підтримувальні дози кортикостероїдів, тоді як великі дози преднізолону або метилпреднізолону при гострому відторгненні здатні як підвищувати, так і знижувати її;
• посилення нефро- та нейротоксичності можливе при поєднанні з аміноглікозидами, інгібіторами гірази, ванкоміцином, ко-тримоксазолом, НПЗП, ганцикловіром або ацикловіром; посилення нефротоксичності спостерігали з амфотерицином B та ібупрофеном;
• ризик гіперкаліємії підвищують великі дози калію та калійзберігальні діуретики — амілорид, тріамтерен, спіронолактон.

Такролімус значною мірою зв’язується з білками плазми, тому можливі взаємодії з іншими речовинами з високою спорідненістю до білків — НПЗП, пероральними антикоагулянтами й пероральними протидіабетичними засобами. Крім того, такролімус сам є інгібітором CYP3A4: він підвищує концентрацію фенітоїну в крові та може зменшувати кліренс стероїдних контрацептивів, що слід враховувати при виборі методу контрацепції. Сумісне застосування з циклоспорином не рекомендується через подовження періоду напіввиведення циклоспорину та можливу сумарну нефротоксичну дію.

Вагітність і грудне вигодовування

Дослідження показали, що такролімус проникає крізь плацентарний бар’єр. Обмежені дані щодо жінок із пересадженими органами не вказують на підвищений ризик небажаних явищ під час вагітності та в новонародженого порівняно з іншими імуносупресивними препаратами, однак інших значущих епідеміологічних даних на сьогодні немає. Застосування такролімусу у вагітних можливе, якщо немає більш безпечної альтернативи й очікувана користь перевищує потенційний ризик для плода.

У разі впливу препарату на плід стан новонародженого контролюють щодо небажаних явищ, насамперед з боку нирок. Описано ризик передчасних пологів до 37-го тижня, а також гіперкаліємії в новонародженого, яка з часом минає самостійно. В дослідженнях на щурах і кролях такролімус у токсичних для матері дозах справляв токсичну дію на зародок і плід, а в самців щурів відзначали несприятливий вплив на фертильність за рахунок зменшення кількості та рухливості сперматозоїдів. Такролімус виділяється з грудним молоком і, оскільки шкідливу дію на новонародженого виключити не можна, годувати грудьми під час лікування не слід.

Побічні дії

Оцінити профіль небажаних реакцій імуносупресивної терапії складно: свій внесок роблять і основне захворювання, і одночасний прийом численних препаратів. Найчастіше, більш ніж у 10% пацієнтів, відзначали м’язовий тремор, порушення функції нирок, гіперглікемію, цукровий діабет, гіперкаліємію, інфекції, артеріальну гіпертензію та безсоння.

• інфекції: підвищений ризик вірусних, бактеріальних, грибкових і протозойних інфекцій, можливе загострення уже наявних; описані BK-нефропатія та прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія;
• пухлини: підвищений ризик злоякісних новоутворень, включно з пов’язаними з вірусом Епштейна–Барр лімфопроліферативними захворюваннями та злоякісними пухлинами шкіри;
• кров: часто — анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лейкоцитоз; нечасто — коагулопатії, панцитопенія, нейтропенія; рідко — тромботична тромбоцитопенічна пурпура; частота невідома — парціальна червоноклітинна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія;
• обмін речовин: дуже часто — цукровий діабет, гіперглікемія, гіперкаліємія; часто — метаболічний ацидоз, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, підвищення холестерину та тригліцеридів;
• нервова система й психіка: дуже часто — головний біль, тремор, безсоння; часто — судоми, порушення свідомості, периферична нейропатія, запаморочення, парестезії, сплутаність свідомості, депресія; нечасто — енцефалопатія, крововиливи в центральну нервову систему й інсульт, кома;
• серце й судини: дуже часто — артеріальна гіпертензія; часто — ішемічна хвороба серця, тахікардія; нечасто — серцева недостатність, шлуночкові та надшлуночкові порушення ритму, рапин зупинка серця, кардіоміопатії, гіпертрофія міокарда; дуже рідко — torsades de pointes і подовження інтервалу QT на ЕКГ;
• травна система й печінка: дуже часто — діарея й нудота; часто — блювання, болі в животі, гастрит, кровотечі та виразки, перфорація шлунка або кишечника, ураження клітин печінки та гепатит, холестаз і жовтяниця; нечасто — гострий і хронічний панкреатит; дуже рідко — печінкова недостатність;
• нирки, шкіра та загальні реакції: дуже часто — порушення функції нирок; часто — ниркова недостатність, токсична нефропатія, некроз ниркових канальців, висип, свербіж, алопеція, гарячка, набряки, слабкість; рідко — токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); дуже рідко — синдром Стівенса–Джонсона.

За появи тяжких реакцій — ознак перфорації органів травної системи, тяжких уражень шкіри, неврологічних порушень або різкого погіршення функції нирок — необхідно негайно звернутися до лікаря. Повідомлялося також про випадки помилкового застосування препарату, зокрема ненавмисної заміни однієї форми такролімусу на іншу, що призводило до відторгнення пересадженого органа.

Передозування

Досвід передозування такролімусу обмежений. В описаних випадках ненавмисного прийому надмірної дози спостерігали м’язовий тремор, головний біль, нудоту й блювання, інфекції, кропив’янку, млявість, а також підвищення рівня азоту сечовини в крові, креатиніну в сироватці та активності аланінамінотрансферази.

Специфічного антидоту не існує, тому проводять загальне підтримувальне й симптоматичне лікування. Через велику молекулярну масу такролімусу, його погану розчинність у воді та дуже високий ступінь зв’язування з еритроцитами й білками плазми видалити препарат діалізом, імовірно, неможливо. В окремих випадках при дуже високій концентрації в плазмі токсичний рівень успішно знижували гемофільтрацією або гемодіафільтрацією. У разі отруєння препаратом, прийнятим усередину, можуть допомогти промивання шлунка й прийом адсорбентів, наприклад активованого вугілля, якщо вони виконані невдовзі після прийому.

Як отримати рецепт на Advagraf онлайн

Advagraf призначає й коригує тільки лікар, який має досвід застосування імуносупресивних препаратів і ведення пацієнтів після трансплантації: лікування потребує регулярного контролю концентрації такролімусу в крові та лабораторних показників. Лікар уточнить, який саме препарат такролімусу та за якою схемою отримує пацієнт, які ліки він приймає додатково й які обстеження проводилися останнім часом.

Онлайн-консультація дає змогу обговорити ці питання дистанційно, а за наявності показань лікар виписує електронний рецепт, який можна використати в обраній аптеці.