Advagraf: состав и форма выпуска
Одна твёрдая капсула с пролонгированным высвобождением содержит 0,5 мг, 1 мг, 3 мг или 5 мг такролимуса в форме такролимуса моногидрата. Наличие нескольких дозировок позволяет подбирать суточную дозу индивидуально и постепенно изменять её по мере стабилизации состояния пациента после трансплантации.
Advagraf — пероральная лекарственная форма такролимуса, предназначенная для приёма один раз в сутки. Это принципиальное отличие от капсул такролимуса с быстрым высвобождением, которые принимают дважды в сутки, и именно поэтому препараты такролимуса нельзя произвольно заменять друг на друга.
Как действует Advagraf
На молекулярном уровне действие такролимуса опосредовано связыванием с цитозольным белком FKBP12, который отвечает за внутриклеточное накопление препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и подавляет его, что приводит к кальцийзависимому торможению путей передачи сигнала в Т-лимфоцитах и предотвращает транскрипцию и активацию генов цитокинов.
Такролимус — мощное иммуносупрессивное средство, что доказано в опытах in vivo и in vitro. В частности, он подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном и отвечают за отторжение трансплантата. Кроме того, такролимус тормозит активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, образование лимфокинов (интерлейкинов-2 и -3, γ-интерферона) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Показания к применению
Advagraf применяют для профилактики отторжения трансплантата у взрослых реципиентов аллогенных трансплантатов почки или печени.
Второе показание — лечение отторжения аллогенного трансплантата, устойчивого к терапии другими иммуносупрессивными препаратами, у взрослых пациентов. Оба показания предполагают наблюдение в специализированном центре: препарат назначает и меняет схему лечения только врач, имеющий опыт применения иммуносупрессантов и ведения пациентов после пересадки органов.
Способ применения и дозировка
Приведённые ниже дозы следует рассматривать исключительно как ориентир. В раннем послеоперационном периоде препарат обычно применяют вместе с другими иммуносупрессивными средствами, а дозу подбирают индивидуально — на основании клинической оценки признаков отторжения, переносимости препарата и результатов измерения его концентрации в крови. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, после изменения дозы может пройти несколько дней, прежде чем установится стабильная концентрация в крови.
| Клиническая ситуация | Начальная суточная доза | Начало приёма |
|---|---|---|
| Профилактика отторжения трансплантата почки | 0,20–0,30 мг/кг массы тела один раз в сутки | в течение 24 часов после окончания операции, утром |
| Профилактика отторжения трансплантата печени | 0,10–0,20 мг/кг массы тела один раз в сутки | примерно через 12–18 часов после окончания операции, утром |
| Лечение отторжения после пересадки почки или печени | начальные дозы, рекомендованные для профилактики отторжения соответствующего органа | утром |
| Лечение отторжения после пересадки сердца у взрослых | 0,15 мг/кг массы тела один раз в сутки | утром |
| Перевод с капсул такролимуса быстрого высвобождения, принимаемых 2 раза в сутки | та же суточная доза в соотношении 1:1 (мг:мг) | утром, с контролем концентрации до перевода и в течение 2 недель после |
Как принимать капсулы
Суточную дозу принимают один раз в сутки, утром. Капсулу вынимают из блистера непосредственно перед приёмом и проглатывают целиком, запивая жидкостью, лучше водой; влагопоглотитель, находящийся в упаковке, глотать нельзя. Для максимального всасывания препарат принимают натощак — не менее чем за 1 час до еды или через 2–3 часа после неё. Пропущенную утреннюю дозу нужно принять как можно скорее в тот же день; удваивать дозу на следующее утро нельзя. Отменять препарат самостоятельно недопустимо: иммуносупрессия должна поддерживаться постоянно, поэтому ограничений по длительности приёма внутрь не существует.
Контроль концентрации и коррекция дозы
Минимальную эффективную концентрацию такролимуса в цельной крови измеряют примерно через 24 часа после приёма дозы, непосредственно перед следующей. Особенно часто это делают в первые 2 недели после трансплантации, затем периодически в ходе поддерживающей терапии, а также при смене препарата, коррекции дозы и добавлении лекарств, влияющих на концентрацию такролимуса. У большинства пациентов лечение успешно при концентрации ниже 20 нг/мл: на практике в раннем периоде после пересадки она составляла 5–20 нг/мл у реципиентов печени и 10–20 нг/мл у реципиентов почки и сердца, а при поддерживающей терапии — 5–15 нг/мл. При тяжёлых нарушениях функции печени дозу может потребоваться уменьшить; функция почек на фармакокинетику такролимуса не влияет и коррекции дозы не требует, однако из-за нефротоксического потенциала препарата необходим контроль креатинина, клиренса креатинина и диуреза. Пациентам негроидной расы для достижения тех же концентраций могут понадобиться более высокие дозы; у женщин и у пожилых пациентов особых доз не требуется. Детям и подросткам младше 18 лет препарат не назначают: безопасность и эффективность у них не установлены.
Противопоказания
Advagraf противопоказан при повышенной чувствительности к такролимусу или к любому из вспомогательных веществ препарата, а также при повышенной чувствительности к другим макролидам.
Кроме того, препарат не следует применять у детей и подростков младше 18 лет из-за ограниченных данных о безопасности и эффективности в этой возрастной группе. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется.
Особые указания и меры предосторожности
Наибольшую опасность представляет непреднамеренная или не контролируемая врачом замена одного препарата такролимуса на другой — с быстрым или пролонгированным высвобождением. Такие случаи приводили к тяжёлым последствиям, включая отторжение пересаженного органа, из-за клинически значимых различий в системной экспозиции. Пациент должен получать один препарат такролимуса по соответствующей ему схеме, а любая смена препарата или схемы возможна только под пристальным наблюдением врача-трансплантолога с обязательным контролем концентрации в крови.
- в раннем периоде после трансплантации регулярно контролируют артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и зрение, глюкозу крови натощак, электролиты (особенно калий), показатели функции печени и почек, гематологические параметры, свёртывание крови и белки плазмы;
- при одновременном приёме сильных ингибиторов CYP3A4 (телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин, кларитромицин) или индукторов CYP3A4 (рифампицин, рифабутин) необходим контроль концентрации такролимуса;
- следует избегать растительных препаратов зверобоя продырявленного и других растительных средств из-за риска непредсказуемого изменения концентрации;
- следует избегать одновременного применения циклоспорина и соблюдать осторожность у пациентов, ранее получавших циклоспорин;
- следует избегать больших доз калия и калийсберегающих диуретиков;
- вакцинация во время лечения может быть менее эффективной, а живые аттенуированные вакцины применять не следует;
- при появлении признаков перфорации органов желудочно-кишечного тракта необходимо немедленное лечение, а при диарее — дополнительный контроль концентрации такролимуса;
- пациентам группы высокого риска показаны эхокардиография или ЭКГ до и после трансплантации из-за возможной гипертрофии миокарда, а при факторах риска удлинения интервала QT нужна особая осторожность.
Инфекции, опухоли и неврологические осложнения
На фоне иммуносупрессии возрастает риск оппортунистических инфекций — бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных, включая нефропатию, связанную с вирусом BK, и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, связанную с вирусом JC. Эти инфекции следует учитывать при дифференциальной диагностике ухудшения функции почек и неврологических симптомов. У пациентов, получающих такролимус, наблюдали лимфопролиферативные заболевания, связанные с вирусом Эпштейна-Барр, поэтому при отсутствии антител к капсидному антигену вируса перед началом лечения проводят серологическое исследование, а в ходе терапии — контроль методом ПЦР. Как и при применении других иммуносупрессантов, риск вторичных злокачественных опухолей неизвестен, но из-за возможных злокачественных изменений кожи следует ограничивать пребывание на солнце и использовать одежду и солнцезащитные средства с высокой степенью защиты. Отдельного внимания требует синдром задней обратимой энцефалопатии: при головной боли, изменении психического состояния, судорогах или нарушениях зрения необходимо лучевое исследование, например МРТ, и немедленная отмена системного такролимуса.
Вспомогательные вещества и вождение
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкой непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы типа Лаппа или нарушением всасывания глюкозы и галактозы принимать его не следует. Чернила, которыми маркированы капсулы, содержат соевый лецитин: при аллергии на арахис или сою врач должен соотнести риск реакции гиперчувствительности с пользой лечения. Такролимус может вызывать нарушения зрения и неврологические расстройства, которые усиливаются при сочетании с алкоголем; исследования влияния препарата на способность управлять транспортом и работать с механизмами не проводились.
Лекарственные взаимодействия
Такролимус метаболизируется главным образом печёночным изоферментом CYP3A4, а также CYP3A4 в стенке кишечника. Поэтому вещества, подавляющие или индуцирующие этот фермент, способны существенно повышать или снижать его концентрацию в крови. При одновременном приёме таких средств рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса и соответствующим образом корректировать дозу.
- сильно повышают концентрацию: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, эритромицин и ингибиторы протеазы ВИЧ, например ритонавир — почти всем пациентам требуется уменьшение дозы такролимуса;
- слабее повышают концентрацию: клотримазол, кларитромицин, джозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, нефазодон;
- повышают концентрацию также лансопразол и циклоспорин, прокинетики (метоклопрамид, цизаприд), циметидин и препараты, содержащие гидроксид магния и алюминия;
- грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому его следует исключить;
- сильно снижают концентрацию: рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный — почти всем пациентам требуется увеличение дозы; клинически значимо взаимодействие с фенобарбиталом;
- снижать концентрацию могут карбамазепин, метамизол, изониазид и поддерживающие дозы кортикостероидов, тогда как большие дозы преднизолона или метилпреднизолона при остром отторжении способны как повышать, так и снижать её;
- усиление нефро- и нейротоксичности возможно при сочетании с аминогликозидами, ингибиторами гиразы, ванкомицином, ко-тримоксазолом, НПВП, ганцикловиром или ацикловиром; усиление нефротоксичности наблюдали с амфотерицином B и ибупрофеном;
- риск гиперкалиемии повышают большие дозы калия и калийсберегающие диуретики — амилорид, триамтерен, спиронолактон.
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому возможны взаимодействия с другими веществами с высоким сродством к белкам — НПВП, пероральными антикоагулянтами и пероральными противодиабетическими средствами. Кроме того, такролимус сам является ингибитором CYP3A4: он повышает концентрацию фенитоина в крови и может уменьшать клиренс стероидных контрацептивов, что следует учитывать при выборе метода контрацепции. Совместное применение с циклоспорином не рекомендуется из-за удлинения периода полувыведения циклоспорина и возможного суммарного нефротоксического действия.
Беременность и грудное вскармливание
Исследования показали, что такролимус проникает через плацентарный барьер. Ограниченные данные о женщинах с пересаженными органами не указывают на повышенный риск нежелательных явлений во время беременности и у новорождённого по сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами, однако других значимых эпидемиологических данных на сегодняшний день нет. Применение такролимуса у беременных возможно, если нет более безопасной альтернативы и ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.
При воздействии препарата на плод состояние новорождённого контролируют на предмет нежелательных явлений, прежде всего со стороны почек. Описан риск преждевременных родов до 37-й недели, а также гиперкалиемии у новорождённого, которая со временем разрешается самостоятельно. В исследованиях на крысах и кроликах такролимус в токсичных для матери дозах оказывал токсическое действие на зародыш и плод, а у самцов крыс отмечали неблагоприятное влияние на фертильность за счёт уменьшения количества и подвижности сперматозоидов. Такролимус выделяется с грудным молоком, и, поскольку вредное действие на новорождённого исключить нельзя, кормить грудью во время лечения не следует.
Побочные действия
Оценить профиль нежелательных реакций иммуносупрессивной терапии сложно: свой вклад вносят и основное заболевание, и одновременный приём множества препаратов. Чаще всего, более чем у 10% пациентов, отмечали мышечный тремор, нарушение функции почек, гипергликемию, сахарный диабет, гиперкалиемию, инфекции, артериальную гипертензию и бессонницу.
- инфекции: повышен риск вирусных, бактериальных, грибковых и протозойных инфекций, возможно обострение уже имеющихся; описаны BK-нефропатия и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия;
- опухоли: повышен риск злокачественных новообразований, включая связанные с вирусом Эпштейна-Барр лимфопролиферативные заболевания и злокачественные опухоли кожи;
- кровь: часто — анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз; нечасто — коагулопатии, панцитопения, нейтропения; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; частота неизвестна — парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия;
- обмен веществ: очень часто — сахарный диабет, гипергликемия, гиперкалиемия; часто — метаболический ацидоз, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, повышение холестерина и триглицеридов;
- нервная система и психика: очень часто — головная боль, тремор, бессонница; часто — судороги, нарушения сознания, периферическая невропатия, головокружение, парестезии, спутанность сознания, депрессия; нечасто — энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и инсульт, кома;
- сердце и сосуды: очень часто — артериальная гипертензия; часто — ишемическая болезнь сердца, тахикардия; нечасто — сердечная недостаточность, желудочковые и наджелудочковые нарушения ритма, остановка сердца, кардиомиопатии, гипертрофия миокарда; очень редко — torsades de pointes и удлинение интервала QT на ЭКГ;
- пищеварительная система и печень: очень часто — диарея и тошнота; часто — рвота, боли в животе, гастрит, кровотечения и изъязвления, перфорация желудка или кишечника, поражение клеток печени и гепатит, холестаз и желтуха; нечасто — острый и хронический панкреатит; очень редко — печёночная недостаточность;
- почки, кожа и общие реакции: очень часто — нарушение функции почек; часто — почечная недостаточность, токсическая нефропатия, некроз почечных канальцев, сыпь, зуд, алопеция, лихорадка, отёки, слабость; редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.
При появлении тяжёлых реакций — признаков перфорации органов пищеварения, тяжёлых поражений кожи, неврологических нарушений или резкого ухудшения функции почек — необходимо немедленно обратиться к врачу. Сообщалось также о случаях ошибочного применения препарата, в том числе непреднамеренной замены одной формы такролимуса на другую, что приводило к отторжению пересаженного органа.
Передозировка
Опыт передозировки такролимуса ограничен. В описанных случаях непреднамеренного приёма избыточной дозы наблюдались мышечный тремор, головная боль, тошнота и рвота, инфекции, крапивница, вялость, а также повышение уровня азота мочевины в крови, креатинина в сыворотке и активности аланинаминотрансферазы.
Специфического антидота не существует, поэтому проводят общее поддерживающее и симптоматическое лечение. Из-за большой молекулярной массы такролимуса, его плохой растворимости в воде и очень высокой степени связывания с эритроцитами и белками плазмы удалить препарат диализом, по-видимому, невозможно. В отдельных случаях при очень высокой концентрации в плазме токсический уровень успешно снижали гемофильтрацией или гемодиафильтрацией. При отравлении принятым внутрь препаратом могут помочь промывание желудка и приём адсорбентов, например активированного угля, если они выполнены вскоре после приёма.
Как получить рецепт на Advagraf онлайн
Advagraf назначает и корректирует только врач, имеющий опыт применения иммуносупрессивных препаратов и ведения пациентов после трансплантации: лечение требует регулярного контроля концентрации такролимуса в крови и лабораторных показателей. Врач уточнит, какой именно препарат такролимуса и в какой схеме получает пациент, какие лекарства он принимает дополнительно и какие обследования проводились в последнее время.
Онлайн-консультация позволяет обсудить эти вопросы дистанционно, а при наличии показаний врач выписывает электронный рецепт, который можно использовать в выбранной аптеке.
