Adempas: skład i postać
Adempas jest dostępny w postaci tabletek powlekanych. Jedna tabletka zawiera 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg lub 2,5 mg riocyguatu. Taki zakres dawek jest potrzebny nie ze względu na wygodę, lecz ze względu na sam schemat leczenia: dawkę zwiększa się stopniowo, zaczynając od najmniejszej i sukcesywnie ją podnosząc.
Każda tabletka zawiera laktozę — od 37,8 mg w tabletce 0,5 mg do 35,8 mg w tabletce 2,5 mg. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego leku.
Jak działa Adempas
Substancja czynna leku, riocyguat, jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC). Enzym ten w układzie sercowo‑naczyniowym pełni rolę receptora tlenku azotu: kiedy tlenek azotu wiąże się z rozpuszczalną cyklazą guanylanową, enzym katalizuje powstawanie cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Wewnątrzkomórkowy cGMP odgrywa ważną rolę w procesach warunkujących napięcie naczyń, proliferację komórek, włóknienie i stan zapalny.
W nadciśnieniu płucnym dochodzi do zaburzenia funkcji śródbłonka, zmniejszenia syntezy tlenku azotu oraz niewystarczającej stymulacji szlaku NO–sGC–cGMP. Riocyguat wykazuje podwójny mechanizm działania. Po pierwsze, zwiększa wrażliwość rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej na endogenny tlenek azotu, stabilizując wiązanie między nimi. Po drugie, bezpośrednio stymuluje enzym, niezależnie od tlenku azotu. W rezultacie szlak NO–sGC–cGMP zostaje przywrócony, a wytwarzanie cGMP zwiększa się.
Wskazania do stosowania
Pierwszym wskazaniem jest przewlekłe zakrzepowo‑zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH). Lek jest przepisywany dorosłym pacjentom z czynnościową klasą II–III według WHO: w nieoperacyjnej postaci choroby, a także w utrzymującej się lub nawrotowej postaci po leczeniu operacyjnym. Celem terapii jest poprawa tolerancji wysiłku fizycznego.
Drugim wskazaniem jest tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) u dorosłych pacjentów z czynnościową klasą II–III według WHO, również w celu poprawy tolerancji wysiłku. W tym wskazaniu lek stosuje się zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny. Wykazano skuteczność w idiopatycznym i dziedzicznym tętniczym nadciśnieniu płucnym, a także w postaci związanej z chorobą tkanki łącznej.
Sposób podawania i dawkowanie
Leczenie rozpoczyna się wyłącznie pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w terapii przewlekłego zakrzepowo‑zatorowego lub tętniczego nadciśnienia płucnego. Tabletki przyjmuje się trzy razy na dobę w odstępach około 6–8 godzin, podczas posiłku lub niezależnie od niego. U pacjentów ze skłonnością do obniżania ciśnienia nie zaleca się zmiany dotychczasowego schematu i przechodzenia z przyjmowania leku z posiłkiem na przyjmowanie na czczo: bez jedzenia stężenie riocyguatu jest wyższe. Pacjentom, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, wolno ją rozkruszyć i bezpośrednio przed przyjęciem wymieszać z wodą lub miękkim pokarmem, na przykład z musem jabłkowym.
Dostosowanie dawki
| Etap | Dawka | Warunek |
|---|---|---|
| Rozpoczęcie leczenia | 1 mg 3 razy na dobę przez 2 tygodnie | dawka początkowa |
| Zwiększanie | o 0,5 mg 3 razy na dobę co 2 tygodnie | ciśnienie skurczowe ≥ 95 mm Hg, brak objawów niedociśnienia |
| Maksimum | 2,5 mg 3 razy na dobę, czyli 7,5 mg na dobę | górna granica dawki dobowej |
| Zmniejszanie | zmniejszyć o 0,5 mg 3 razy na dobę | ciśnienie poniżej 95 mm Hg wraz z objawami niedociśnienia |
| Przerwa ≥ 3 dni | ponownie 1 mg 3 razy na dobę przez 2 tygodnie | następnie ponowne stopniowe dostosowanie |
Wybrane grupy pacjentów
U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i więcej), pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child‑Pugh) dawkę należy dostosowywać ze szczególną ostrożnością ze względu na zwiększone ryzyko niedociśnienia. Jeżeli leczenie rozpoczyna się w trakcie stałego przyjmowania silnych wielokierunkowych inhibitorów cytochromu P450 i P‑gp/BCRP — przeciwgrzybiczych pochodnych azoli lub inhibitorów proteazy HIV — należy rozważyć dawkę początkową 0,5 mg trzy razy na dobę. Pacjentom palącym zaleca się zaprzestanie palenia: stężenie riocyguatu w osoczu jest u nich obniżone, a odpowiedź na leczenie słabsza. Przy przechodzeniu z inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 sildenafil należy odstawić co najmniej 24 godziny, a tadalafil co najmniej 48 godzin przed pierwszą dawką riocyguatu; sam riocyguat należy odstawić co najmniej 24 godziny przed przyjęciem inhibitora PDE‑5.
Przeciwwskazania
Adempas jest przeciwwskazany podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 — sildenafilem, tadalafilem, wardenafilem — a także z azotanami i innymi lekami uwalniającymi tlenek azotu, na przykład z azotynem amylu, w jakiejkolwiek postaci farmaceutycznej. Oba skojarzenia są niebezpieczne z powodu nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego.
Inne przeciwwskazania: nadwrażliwość na riocyguat lub którąkolwiek substancję pomocniczą; ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Child‑Pugh); skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 95 mm Hg w momencie rozpoczynania leczenia; nadciśnienie płucne związane z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc; ciąża.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
W przewlekłym zakrzepowo‑zatorowym nadciśnieniu płucnym metodą z wyboru pozostaje endarterektomia płucna — zabieg operacyjny, który daje możliwość wyleczenia. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego możliwość leczenia operacyjnego powinna zostać oceniona przez specjalistę. W tętniczym nadciśnieniu płucnym riocyguat był badany głównie w idiopatycznych i dziedzicznych postaciach choroby, a także w postaci związanej z chorobami tkanki łącznej; stosowanie w innych, niebadanych postaciach nie jest zalecane.
- żylno‑zatorowa choroba płuc (choroba żył płucnych o typie żylnie‑okluzyjnym): leki rozszerzające naczynia mogą gwałtownie pogorszyć stan; w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc leczenie należy przerwać;
- krwawienie z dróg oddechowych: ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe; ciężkie krwawienie odnotowano u 2,4% pacjentów przyjmujących riocyguat i u żadnego z pacjentów przyjmujących placebo;
- ciężkie krwioplucie w wywiadzie lub przebyty zabieg embolizacji tętnicy oskrzelowej: stosowania leku należy unikać;
- obniżenie ciśnienia tętniczego: ostrożność jest potrzebna w przypadku hipowolemii, niedociśnienia w spoczynku, ciężkiego zwężenia drogi odpływu lewej komory oraz zaburzeń czynności autonomicznego układu nerwowego;
- ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min oraz dializoterapia: lek nie jest zalecany;
- wyjściowo zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych ponad 3‑krotnie lub stężenie bilirubiny bezpośredniej ponad 2‑krotnie powyżej górnej granicy normy: lek nie jest zalecany;
- kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję i comiesięcznie wykonywać test ciążowy;
- mogą wystąpić zawroty głowy, dlatego dopóki pacjent nie oceni swojej reakcji na lek, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Interakcje z innymi lekami
Najistotniejsze są interakcje nasilające obniżenie ciśnienia tętniczego. W badaniu klinicznym maksymalna dawka leku nasilała działanie hipotensyjne nitrogliceryny przyjętej podjęzykowo, dlatego skojarzenie z azotanami i donorami tlenku azotu jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 jest również przeciwwskazane: w badaniach skojarzenie z sildenafilem prowadziło do dużej częstości przerywania leczenia, głównie z powodu niedociśnienia, i nie dawało udowodnionej korzyści klinicznej.
Riocyguat jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu oksydacyjnego z udziałem izoenzymów CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 i CYP2J2, a także w postaci niezmienionej z żółcią i moczem. Ketokonazol w dawce 400 mg na dobę zwiększał średnią wartość AUC riocyguatu o 150%, dlatego skojarzenie z silnymi wielokierunkowymi inhibitorami cytochromu P450 i P‑gp/BCRP (azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy HIV) nie jest zalecane. Z ostrożnością należy stosować silne inhibitory CYP1A1, na przykład erlotynib, oraz silne inhibitory P‑gp/BCRP, takie jak cyklosporyna A. Lek zobojętniający sok żołądkowy na bazie wodorotlenku glinu i wodorotlenku magnezu zmniejszał AUC riocyguatu o 34%, dlatego pomiędzy przyjęciem obu leków powinien upłynąć co najmniej 1 godzina. Induktory CYP3A4 — bozentan, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca — zmniejszają stężenie riocyguatu, a u osób palących jest ono niższe o 50–60%. Nie stwierdzono wpływu na działanie warfaryny i kwasu acetylosalicylowego ani na farmakokinetykę złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.
Ciąża i karmienie piersią
Brak danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozród i przenikanie leku przez łożysko. Dlatego w ciąży lek jest przeciwwskazany. Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji; zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego.
Brak również danych dotyczących stosowania u kobiet karmiących piersią, a wyniki uzyskane u zwierząt wskazują na przenikanie riocyguatu do mleka. Ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u dziecka lek nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią: na czas leczenia należy przerwać karmienie piersią. Nie przeprowadzono specjalnych badań wpływu riocyguatu na płodność u ludzi; w badaniu toksyczności reprodukcyjnej u szczurów odnotowano zmniejszenie masy jąder bez wpływu na płodność, a znaczenie tego wyniku dla człowieka jest nieznane.
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo leku oceniano w badaniach III fazy u 681 pacjentów z przewlekłym zakrzepowo‑zatorowym i tętniczym nadciśnieniem płucnym. Większość działań niepożądanych wynika ze zmniejszenia napięcia mięśniówki gładkiej układu naczyniowego i przewodu pokarmowego. Najczęściej, u co najmniej 10% pacjentów, obserwowano ból głowy, zawroty głowy, niestrawność, obrzęki obwodowe, nudności, biegunkę i wymioty.
- bardzo często: zawroty głowy, ból głowy;
- bardzo często: niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, obrzęki obwodowe;
- często: niedociśnienie tętnicze, kołatanie serca, niedokrwistość;
- często: krwioplucie, krwawienie z nosa, obrzęk błony śluzowej nosa;
- często: zapalenie żołądka, refluks żołądkowo‑przełykowy, zaburzenia połykania, ból brzucha, zaparcie, wzdęcie;
- często: nieżyt żołądkowo‑jelitowy;
- niezbyt często: krwawienie płucne, w tym zakończone zgonem w długoterminowych badaniach bez grupy kontrolnej.
Na szczególną uwagę zasługują ciężkie krwioplucie i krwawienie płucne: u pacjentów otrzymujących lek opisano przypadki zakończone zgonem. W razie pojawienia się krwi w plwocinie, zwłaszcza podczas przyjmowania leków przeciwzakrzepowych, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Przedawkowanie
Opisywano przypadki niezamierzonego przedawkowania z całkowitą dawką dobową od 9 do 25 mg riocyguatu przez okres od 2 do 32 dni. Działania niepożądane były w takich przypadkach podobne do obserwowanych przy mniejszych dawkach.
W razie przedawkowania stosuje się standardowe leczenie podtrzymujące w niezbędnym zakresie. W przypadku ciężkiego niedociśnienia może być konieczne czynne wspomaganie układu krążenia. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza usuwanie riocyguatu za pomocą dializy nie jest spodziewane.
Jak uzyskać receptę na Adempas online
Adempas jest lekiem wydawanym na receptę; leczenie rozpoczyna się pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w prowadzeniu pacjentów z nadciśnieniem płucnym: dawkę dobiera się stopniowo, kierując się wartościami ciśnienia tętniczego i tolerancją leczenia. Podczas konsultacji online lekarz oceni rozpoznanie i jego postać, choroby współistniejące oraz cały przyjmowany schemat lekowy, ponieważ istnieją skojarzenia całkowicie niezgodne ze stosowaniem tego leku.
Przy potwierdzonych wskazaniach i braku przeciwwskazań lekarz wystawia e‑receptę, którą można zrealizować w wybranej aptece.
