Adempas: склад і форма випуску
Adempas випускається у формі таблеток, вкритих оболонкою. Одна таблетка містить 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг або 2,5 мг ріоцигуату. Такий набір дозувань потрібен не для зручності, а для самої схеми лікування: дозу підбирають поступово, починаючи з найменшої і поступово її підвищуючи.
Кожна таблетка містить лактозу — від 37,8 мг у таблетці 0,5 мг до 35,8 мг у таблетці 2,5 мг. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази типу Лаппа або синдромом мальабсорбції глюкози і галактози препарат застосовувати не слід.
Як діє Adempas
Діюча речовина препарату, ріоцигуат, — стимулятор розчинної гуанілатциклази (sGC). Цей фермент серцево-судинної системи слугує рецептором для оксиду азоту: коли оксид азоту зв’язується з розчинною гуанілатциклазою, фермент каталізує утворення циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Внутрішньоклітинний цГМФ відіграє важливу роль у процесах, від яких залежать тонус судин, проліферація клітин, фіброз і запалення.
При легеневій гіпертензії порушена функція ендотелію, знижений синтез оксиду азоту і недостатньо стимулюється шлях NO-sGC-цГМФ. Ріоцигуат має подвійний механізм дії. По-перше, він підвищує чутливість розчинної гуанілатциклази до ендогенного оксиду азоту, стабілізуючи зв’язок між ними. По-друге, він стимулює фермент безпосередньо, незалежно від оксиду азоту. У результаті шлях NO-sGC-цГМФ відновлюється, а продукція цГМФ зростає.
Показання до застосування
Перше показання — хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія (CTEPH). Препарат призначають дорослим пацієнтам із функціональним класом II–III за класифікацією ВООЗ: при неоперабельній формі захворювання, а також при персистуючій або рецидивуючій формі після хірургічного лікування. Мета терапії — поліпшення толерантності до фізичного навантаження.
Друге показання — легенева артеріальна гіпертензія (PAH) у дорослих пацієнтів із функціональним класом II–III за ВООЗ, також з метою покращення переносимості навантаження. Тут препарат застосовують як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з антагоністами ендотелінових рецепторів. Ефективність продемонстрована при ідіопатичній та спадковій формах легеневої артеріальної гіпертензії, а також при формі, асоційованій із захворюванням сполучної тканини.
Спосіб застосування та дозування
Лікування починають лише під наглядом лікаря, який має досвід терапії хронічної тромбоемболічної або легеневої артеріальної гіпертензії. Таблетки приймають три рази на добу з інтервалом близько 6–8 годин, під час їди або незалежно від неї. Якщо у пацієнта є схильність до зниження артеріального тиску, змінювати звичний режим і переходити з прийому під час їди на прийом натще не рекомендується: без їжі концентрація ріоцигуату вища. Тим, хто не може проковтнути таблетку цілою, дозволено її подрібнити і безпосередньо перед прийомом змішати з водою або м’якою їжею, наприклад з яблучним пюре.
Підбір дози
| Етап | Доза | Умова |
|---|---|---|
| Початок лікування | 1 мг 3 рази на добу протягом 2 тижнів | стартова доза |
| Підвищення | на 0,5 мг 3 рази на добу кожні 2 тижні | систолічний тиск 95 мм рт. ст. і вище, відсутні ознаки гіпотензії |
| Максимум | 2,5 мг 3 рази на добу, тобто 7,5 мг на добу | верхня межа добової дози |
| Зниження | зменшити на 0,5 мг 3 рази на добу | тиск нижче 95 мм рт. ст. разом із симптомами гіпотензії |
| Перерва 3 дні і довше | знову 1 мг 3 рази на добу протягом 2 тижнів | далі повторний поетапний підбір |
Окремі групи пацієнтів
Літнім пацієнтам (65 років і старше), пацієнтам із порушенням функції нирок та з помірним порушенням функції печінки (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) дозу підбирають із особливою обережністю через підвищений ризик гіпотензії. Якщо лікування починають на тлі постійного прийому сильних багатошляхових інгібіторів цитохрому P450 і P-gp/BCRP — протигрибкових засобів групи азолів або інгібіторів протеази ВІЛ, — розглядають стартову дозу 0,5 мг тричі на добу. Курцям радять відмовитися від паління: концентрація ріоцигуату в плазмі в них знижена, а відповідь на лікування слабша. При переході з інгібіторів фосфодіестерази 5 типу силденафіл відміняють щонайменше за 24 години, тадалафіл — щонайменше за 48 годин до першого прийому ріоцигуату; сам ріоцигуат відміняють не менш ніж за 24 години до прийому інгібітора ФДЕ‑5.
Протипоказання
Adempas протипоказаний при одночасному застосуванні з інгібіторами фосфодіестерази 5 типу — силденафілом, тадалафілом, варденафілом, — а також з нітратами і будь‑якими засобами, що вивільняють оксид азоту, наприклад з амілнітритом, у будь‑якій лікарській формі. Обидві комбінації небезпечні надмірним падінням артеріального тиску.
Інші протипоказання: підвищена чутливість до ріоцигуату або будь‑якої допоміжної речовини; тяжке порушення функції печінки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю); систолічний артеріальний тиск нижче 95 мм рт. ст. на момент початку лікування; легенева гіпертензія, пов’язана з ідіопатичною інтерстиційною пневмонією; вагітність.
Особливі вказівки та заходи застереження
При хронічній тромбоемболічній легеневій гіпертензії методом вибору залишається легенева ендартеректомія — операція, яка дає можливість вилікування. Тому до початку медикаментозної терапії можливість хірургічного втручання має оцінити спеціаліст. При легеневій артеріальній гіпертензії ріоцигуат вивчений головним чином при ідіопатичній і спадковій формах, а також при формі на тлі захворювань сполучної тканини; застосування при інших, невивчених формах не рекомендується.
- венооклюзійна хвороба легень: вазодилататори можуть різко погіршити стан, а при появі ознак набряку легень лікування припиняють;
- кровотеча з дихальних шляхів: ризик вищий у пацієнтів, які отримують антикоагулянти; тяжка кровотеча відзначена у 2,4% пацієнтів, що приймали ріоцигуат, і ні в одного з тих, хто отримував плацебо;
- тяжке кровохаркання в анамнезі або перенесена емболізація бронхіальної артерії: застосування препарату слід уникати;
- зниження артеріального тиску: обережність потрібна при гіповолемії, гіпотензії у спокої, тяжкому стенозі виносячого тракту лівого шлуночка та порушеннях функції вегетативної нервової системи;
- тяжке порушення функції нирок із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв і діаліз: препарат не рекомендується;
- вихідне підвищення активності печінкових амінотрансфераз більш ніж у 3 рази або прямого білірубіну більш ніж у 2 рази вище верхньої межі норми: препарат не рекомендується;
- жінкам дітородного віку необхідна надійна контрацепція та щомісячний тест на вагітність;
- можливі запаморочення, тому, доки пацієнт не оцінить власну реакцію на препарат, не слід водити автомобіль і працювати з механізмами.
Лікарські взаємодії
Найбільш значущі взаємодії, що підсилюють зниження артеріального тиску. У клінічному дослідженні максимальна доза препарату посилювала гіпотензивний ефект нітрогліцерину, прийнятого під язик, тому поєднання з нітратами та донорами оксиду азоту протипоказане. Спільне застосування з інгібіторами фосфодіестерази 5 типу також протипоказане: у дослідженнях комбінація з силденафілом призводила до високої частоти припинення лікування, головним чином через гіпотензію, і не давала доведеної клінічної користі.
Ріоцигуат виводиться переважно завдяки окисному метаболізму за участю ізоферментів CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 і CYP2J2, а також у незміненому вигляді з жовчю та сечею. Кетоконазол у дозі 400 мг на добу збільшував середнє значення AUC ріоцигуату на 150%, тому поєднання з потужними багатошляховими інгібіторами цитохрому P450 і P-gp/BCRP (азольні протигрибкові засоби, інгібітори протеази ВІЛ) не рекомендується. З обережністю застосовують сильні інгібітори CYP1A1, наприклад ерлотиніб, і сильні інгібітори P-gp/BCRP, наприклад циклоспорин A. Антацид на основі гідроксиду алюмінію та гідроксиду магнію знижував AUC ріоцигуату на 34%, тому між прийомом двох препаратів має пройти щонайменше одна година. Індуктори CYP3A4 — бозентан, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій — знижують концентрацію ріоцигуату, а в курців вона нижча на 50–60%. Впливу на дію варфарину й ацетилсаліцилової кислоти, а також на фармакокінетику комбінованих пероральних контрацептивів не виявлено.
Вагітність і грудне вигодовування
Даних щодо застосування ріоцигуату у вагітних немає, а дослідження на тваринах показали шкідливий вплив на репродукцію та проникнення препарату через плаценту. Тому під час вагітності препарат протипоказаний. Жінки дітородного віку під час лікування повинні застосовувати надійний метод контрацепції; рекомендується щомісячно виконувати тест на вагітність.
Даних щодо застосування у жінок, які годують груддю, також немає, а результати, отримані на тваринах, вказують на проникнення ріоцигуату в молоко. Через можливі тяжкі небажані реакції у дитини препарат не слід застосовувати під час грудного вигодовування: на період лікування годування груддю припиняють. Спеціальних досліджень впливу ріоцигуату на фертильність у людей не проводили; в дослідженні репродуктивної токсичності у щурів відзначено зменшення маси яєчок без впливу на фертильність, значення цього результату для людини невідоме.
Побічні дії
Безпеку препарату оцінювали в дослідженнях III фази у 681 пацієнта з хронічною тромбоемболічною та легеневою артеріальною гіпертензією. Більшість небажаних реакцій пояснюється зниженням тонусу гладком’язових волокон судинної системи та травного тракту. Найчастіше, не рідше ніж у 10% пацієнтів, відзначалися головний біль, запаморочення, диспепсія, периферичні набряки, нудота, діарея і блювання.
- дуже часто: запаморочення, головний біль;
- дуже часто: диспепсія, діарея, нудота, блювання, периферичні набряки;
- часто: артеріальна гіпотензія, відчуття серцебиття, анемія;
- часто: кровохаркання, носова кровотеча, набряк слизової оболонки носа;
- часто: гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення ковтання, біль у животі, запор, здуття живота;
- часто: гастроентерит;
- нечасто: легенева кровотеча, зокрема з летальним наслідком у довготривалих дослідженнях без контрольноï групи.
Окремої уваги заслуговують тяжке кровохаркання і легенева кровотеча: у пацієнтів, які отримували препарат, описано випадки з летальним наслідком. При появі крові в мокротинні, особливо на тлі прийому антикоагулянтів, необхідно негайно звернутися до лікаря.
Передозування
Повідомлялося про випадки ненавмисного передозування із загальною добовою дозою від 9 до 25 мг ріоцигуату протягом від 2 до 32 днів. Небажані реакції при цьому були такими ж, як і при менших дозах.
При передозуванні застосовують стандартне підтримувальне лікування в необхідному обсязі. При вираженій гіпотензії може знадобитися активна підтримка системи кровообігу. Через високий ступінь зв’язування з білками плазми крові виведення ріоцигуату за допомогою діалізу не очікується.
Як отримати рецепт на Adempas онлайн
Adempas — рецептурний препарат, лікування яким починають під наглядом лікаря, який має досвід ведення пацієнтів із легеневою гіпертензією: дозу підбирають поетапно, орієнтуючись на артеріальний тиск і переносимість. На онлайн‑консультації лікар оцінить діагноз і його форму, супутні захворювання та весь перелік лікарських засобів, що приймаються, оскільки в препарату є абсолютно несумісні з ним комбінації.
За наявності підтверджених показань і відсутності протипоказань лікар виписує електронний рецепт, який можна використати в обраній аптеці.
