Adcetris: skład i postać farmaceutyczna
Jedna fiolka leku Adcetris zawiera 50 mg brentuksymabu vedotinum. Po odtworzeniu produktu 1 ml roztworu zawiera 5 mg substancji czynnej. Lek podaje się we wlewie dożylnym kroplowym.
Brentuksymab vedotinum jest koniugatem przeciwciała i substancji leczniczej. Zawiera monoklonalne przeciwciało przeciwko CD30 – rekombinowaną chimeryczną immunoglobulinę G1, otrzymywaną w komórkach jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem technologii rekombinowanego DNA – kowalencyjnie połączoną z monometyloaurystatyną E (MMAE), substancją działającą na mikrotubule. Jedna fiolka zawiera 13,2 mg sodu, co odpowiada 0,7% maksymalnego zalecanego przez WHO dobowego spożycia sodu dla osoby dorosłej.
Jak działa Adcetris
Brentuksymab vedotinum dostarcza substancję przeciwnowotworową wybiórczo do komórek eksprymujących antygen CD30 i wywołuje ich apoptozę. Dane przedkliniczne wskazują, że aktywność biologiczna leku wynika z kilku następujących po sobie etapów.
Wiązanie koniugatu z CD30 na powierzchni komórki inicjuje internalizację kompleksu, który następnie trafia do lizosomów. Wewnątrz komórki, w wyniku proteolitycznego rozszczepienia, uwalnia się substancja czynna MMAE. Wiążąc się z tubuliną, MMAE niszczy sieć mikrotubul wewnątrz komórki, powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i prowadzi do apoptozy komórek nowotworowych eksprymujących CD30.
Wskazania do stosowania
W chłoniaku Hodgkina lek stosuje się u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z dodatnim na CD30 chłoniakiem Hodgkina w stopniu IV – w skojarzeniu z doksorubicyną, winblastyną i dakarbazyną (AVD). Jest również wskazany u dorosłych pacjentów z CD30‑dodatnim chłoniakiem, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po autologicznej transplantacji komórek macierzystych krwiotwórczych (ASCT), a także w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie CD30‑dodatniego chłoniaka Hodgkina – po ASCT lub po co najmniej dwóch wcześniejszych liniach terapii, jeżeli ani transplantacja, ani wieloskładnikowa chemioterapia nie są rozważane jako opcja leczenia.
W układowym anaplastycznym chłoniaku z dużych komórek (sALCL) lek w skojarzeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (CHP) stosuje się u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów, a także w leczeniu dorosłych z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL. Trzecim wskazaniem jest skórny chłoniak T‑komórkowy (CTCL) z ekspresją CD30 u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej jedną linię leczenia ogólnoustrojowego.
Sposób podawania i dawkowanie
Lek podaje się w postaci dożylnej infuzji trwającej 30 minut. Brentuksymabu vedotinum nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie; podaje się go przez odrębne dojście żylne i nie miesza z innymi produktami leczniczymi. Jeżeli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki przyjmuje się 100 kg. Przed podaniem każdej dawki kontroluje się parametry krwi, a podczas infuzji i po jej zakończeniu pacjent pozostaje pod obserwacją.
| Sytuacja kliniczna | Dawka i schemat |
|---|---|
| Wcześniej nieleczony chłoniak Hodgkina, w skojarzeniu z AVD | 1,2 mg/kg w 1. i 15. dniu każdego 28‑dniowego cyklu, 6 cykli |
| Chłoniak Hodgkina ze zwiększonym ryzykiem nawrotu po ASCT | 1,8 mg/kg co 3 tygodnie, maksymalnie 16 cykli |
| Nawrotowy lub oporny chłoniak Hodgkina | 1,8 mg/kg co 3 tygodnie, co najmniej 8 i nie więcej niż 16 cykli |
| Wcześniej nieleczony sALCL, w skojarzeniu z CHP | 1,8 mg/kg co 3 tygodnie, od 6 do 8 cykli |
| Nawrotowy lub oporny sALCL | 1,8 mg/kg co 3 tygodnie, co najmniej 8 i nie więcej niż 16 cykli |
| CD30‑dodatni skórny chłoniak T‑komórkowy | 1,8 mg/kg co 3 tygodnie, maksymalnie 16 cykli |
Modyfikacja dawki w przypadku neutropenii i neuropatii
W przypadku neutropenii stopnia 1. i 2. leczenie kontynuuje się w dotychczasowej dawce i według dotychczasowego schematu. W neutropenii stopnia 3. lub 4. w monoterapii podanie leku odracza się do zmniejszenia toksyczności do stopnia 2. lub niższego bądź do wartości wyjściowych, po czym wznawia się leczenie w tej samej dawce; w kolejnych cyklach rozważa się zastosowanie G‑CSF lub GM‑CSF. W przypadku obwodowej neuropatii stopnia 2. w monoterapii podanie odracza się do ustąpienia objawów do stopnia 1. lub do poziomu wyjściowego, a następnie kontynuuje w zmniejszonej dawce 1,2 mg/kg co 3 tygodnie; w terapii skojarzonej dawkę zmniejsza się do 0,9 mg/kg co 2 tygodnie. Neuropatia stopnia 4. wymaga zakończenia leczenia.
Przeciwwskazania
Lek jest przeciwwskazany w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
Jednoczesne stosowanie bleomycyny i brentuksymabu vedotinum wywołuje toksyczność płucną, dlatego takie połączenie jest niedopuszczalne.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
W trakcie leczenia może dojść do reaktywacji wirusa Johna Cunninghama (JC) z rozwojem postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonem. PML jest rzadką demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego, zwykle kończącą się śmiercią, dlatego pacjentów ściśle monitoruje się pod kątem wystąpienia lub narastania objawów neurologicznych oraz zaburzeń funkcji poznawczych lub zachowania. Przy każdym podejrzeniu PML podawanie leku przerywa się i przeprowadza diagnostykę: konsultację neurologiczną, rezonans magnetyczny mózgu z kontrastem gadolinowym oraz badanie płynu mózgowo‑rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC. Wynik ujemny nie wyklucza rozpoznania, a w przypadku jego potwierdzenia leczenie trwale się kończy.
- ciężkie zakażenia – zapalenie płuc, bakteriemia gronkowcowa, półpasiec – oraz zakażenia oportunistyczne, w tym pneumocystozowe zapalenie płuc i kandydoza jamy ustnej, wymagają stałej obserwacji podczas terapii;
- natychmiastowe i opóźnione reakcje na wlew, a także reakcje anafilaktyczne: w przypadku anafilaksji podawanie leku natychmiast i całkowicie przerywa się, w razie innych reakcji infuzję przerywa się, a po ustąpieniu objawów wznawia z mniejszą szybkością;
- u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła reakcja na wlew, przed kolejnymi podaniami stosuje się premedykację, która może obejmować paracetamol, lek przeciwhistaminowy i kortykosteroid;
- zespół rozpadu guza zagraża pacjentom z szybko proliferującymi nowotworami i dużą masą guza; leczenie może obejmować intensywne nawodnienie, monitorowanie czynności nerek, korekcję zaburzeń elektrolitowych oraz profilaktykę hiperurykemii;
- obwodowa neuropatia, głównie czuciowa, jest zazwyczaj następstwem skumulowanej ekspozycji i w większości przypadków jest odwracalna: u 62% pacjentów w badaniach fazy 2. stwierdzono poprawę lub ustąpienie objawów;
- niedokrwistość, małopłytkowość i utrzymująca się neutropenia stopnia 3. lub 4., a także neutropenia z gorączką wymagają oceny parametrów krwi przed każdym podaniem oraz ścisłego monitorowania temperatury ciała;
- w przypadku rozwoju zespołu Stevensa‑Johnsona podawanie leku należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie;
- hiperglikemię obserwowano u pacjentów z podwyższonym wskaźnikiem masy ciała niezależnie od występowania cukrzycy w wywiadzie, dlatego stężenie glukozy należy kontrolować i w razie potrzeby zastosować leczenie przeciwcukrzycowe.
Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby jest ograniczone: populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że na klirens MMAE mogą wpływać umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności nerek, a także niskie stężenie albuminy w osoczu. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów neuropatii – obniżenia lub zwiększenia czucia, parestezji, dyskomfortu, uczucia pieczenia, bólu neuropatycznego lub osłabienia; w przypadku pojawienia się nowych objawów lub nasilenia istniejących może być konieczne odroczenie podania, zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia. Dla zapewnienia identyfikowalności produktów biologicznych w dokumentacji należy jednoznacznie odnotować nazwę handlową i numer serii podanego leku.
Interakcje z innymi lekami
Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P, zwiększało ekspozycję na MMAE o około 73%, nie zmieniając przy tym stężenia samego brentuksymabu vedotinum w osoczu. Dlatego skojarzenie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P może zwiększać częstość występowania neutropenii, co należy uwzględnić przy wyborze strategii leczenia i modyfikacji dawki.
Jednoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, nie zmieniało ekspozycji osoczowej brentuksymabu vedotinum, ale zmniejszało ekspozycję na MMAE o około 31%. Midazolam, będący substratem CYP3A4, przy jednoczesnym stosowaniu metabolizował się bez zmian, dlatego nie oczekuje się, aby brentuksymab vedotinum zmieniał ekspozycję na produkty lecznicze metabolizowane przez enzymy CYP3A4.
Ciąża i karmienie piersią
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia brentuksymabem vedotinum i przez 30 dni po jego zakończeniu. Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na funkcje rozrodcze. W okresie ciąży leku nie stosuje się, z wyjątkiem sytuacji, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu; w razie konieczności leczenia kobiecie ciężarnej należy jasno wyjaśnić możliwe ryzyko dla płodu.
Brak danych dotyczących przenikania leku lub jego metabolitów do mleka kobiecego i nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka lub dziecka, dlatego decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. W badaniach przedklinicznych leczenie wywierało toksyczny wpływ na jądra, co może zaburzać płodność u mężczyzn, a MMAE wykazuje właściwości aneugenne. Mężczyznom zaleca się zamrożenie próbek nasienia przed rozpoczęciem terapii, a także powstrzymanie się od poczęcia dziecka w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa leku opiera się na danych z badań klinicznych, programu indywidualnego leczenia pacjentów oraz obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość działań niepożądanych określono na podstawie danych z dwóch kluczowych badań fazy 2., w których 160 pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem Hodgkina bądź sALCL otrzymało co najmniej jedną dawkę leku w zalecanym schemacie 1,8 mg/kg co 3 tygodnie.
- najczęstsze działania niepożądane: obwodowa neuropatia czuciowa, zmęczenie, nudności, biegunka, neutropenia, wymioty, gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych;
- poważne działania niepożądane: neutropenia, małopłytkowość, zaparcie, biegunka, wymioty, gorączka, obwodowa neuropatia ruchowa i czuciowa;
- poważne działania niepożądane: hiperglikemia, demielinizacyjna polineuropatia, zespół rozpadu guza i zespół Stevensa‑Johnsona;
- ciężkie i oportunistyczne zakażenia: o działaniu niepożądanym zakwalifikowanym jako zakażenie poinformowało 16% pacjentów w badaniach fazy 2.;
- działania niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia u 19% pacjentów otrzymujących brentuksymab vedotinum;
- do zakończenia terapii u co najmniej dwóch pacjentów prowadziły obwodowa neuropatia czuciowa (6%) i obwodowa neuropatia ruchowa (2%).
U pacjentów z obwodową neuropatią leczenie zostało przerwane w 9% przypadków, dawkę zmniejszono u 8%, a podanie odroczono u 13% pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem Hodgkina bez autologicznej transplantacji komórek macierzystych, którzy otrzymywali zalecaną dawkę 1,8 mg/kg co trzy tygodnie w badaniach fazy 1. oraz w programie indywidualnego leczenia, odpowiadały profilowi bezpieczeństwa obserwowanemu w kluczowych badaniach klinicznych.
Przedawkowanie
Nie istnieje swoista odtrutka w przypadku przedawkowania brentuksymabu vedotinum.
W razie przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem działań niepożądanych, w pierwszej kolejności neutropenii. Stosuje się leczenie podtrzymujące.
Jak uzyskać receptę na Adcetris online
Adcetris jest przeciwnowotworowym lekiem na receptę do podawania dożylnego, przepisywanym przez lekarza w ramach specjalistycznego leczenia chorób hematologicznych: wymaga potwierdzonego rozpoznania z ekspresją CD30, kontroli parametrów krwi przed każdym podaniem oraz obserwacji podczas infuzji i po jej zakończeniu.
Konsultacja online umożliwia omówienie z lekarzem wyników badań, schematu terapii, tolerancji leczenia i leków towarzyszących, a w razie istnienia wskazań lekarz wystawia e‑receptę, którą można zrealizować w wybranej aptece.
