Adcetris: склад і форма випуску
Один флакон Adcetris містить 50 мг брентуксимабу ведотину. Після відновлення препарату 1 мл розчину містить 5 мг діючої речовини. Препарат вводять внутрішньовенно краплинно.
Брентуксимаб ведотин являє собою кон’югат антитіла та лікарської речовини. До його складу входить моноклональне антитіло проти CD30 — рекомбінантний химерний імуноглобулін G1, одержуваний у клітинах яєчників китайського хом’ячка за технологією рекомбінантної ДНК, — ковалентно зв’язаний з монометилауристатином E (MMAE), речовиною, що діє на мікротрубочки. Один флакон містить 13,2 мг натрію, що відповідає 0,7% максимальної рекомендованої ВООЗ добової кількості натрію для дорослої людини.
Як діє Adcetris
Брентуксимаб ведотин доставляє протипухлинну речовину вибірково до клітин, що експресують антиген CD30, і спричиняє їх апоптоз. Доклінічні дані показують, що біологічна активність препарату складається з кількох послідовних етапів.
Зв’язування кон’югату з CD30 на поверхні клітини запускає інтерналізацію комплексу, який потім потрапляє в лізосоми. Усередині клітини внаслідок протеолітичного розщеплення вивільняється активна речовина MMAE. Зв’язуючись із тубуліном, MMAE руйнує мережу мікротрубочок усередині клітини, спричиняє зупинку клітинного циклу та призводить до апоптозу пухлинних клітин, що експресують CD30.
Показання до застосування
При лімфомі Годжкіна препарат застосовують у раніше не лікованих дорослих пацієнтів з CD30-позитивною лімфомою Годжкіна IV стадії — у комбінації з доксорубіцином, вінбластином і дакарбазином (AVD). Він також показаний дорослим пацієнтам з CD30-позитивною лімфомою з підвищеним ризиком рецидиву або прогресування захворювання після аутологічної трансплантації стовбурових клітин (ASCT), а також при рецидивуючій або рефрактерній CD30-позитивній лімфомі Годжкіна — після ASCT або після щонайменше двох попередніх ліній терапії, якщо ні трансплантація, ні багатокомпонентна хіміотерапія не розглядаються як варіант лікування.
При системній анапластичній крупноклітинній лімфомі (sALCL) препарат у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином і преднізоном (CHP) застосовують у раніше не лікованих дорослих пацієнтів, а також у лікуванні дорослих з рецидивуючою або рефрактерною sALCL. Третє показання — шкірна Т-клітинна лімфома (CTCL) з експресією CD30 у дорослих пацієнтів, які раніше отримали щонайменше одну лінію системної терапії.
Спосіб застосування та дозування
Препарат вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 30 хвилин. Брентуксимаб ведотин не можна вводити у вигляді швидкої внутрішньовенної ін’єкції або болюса; його вводять через окремий венозний доступ і не змішують з іншими лікарськими засобами. Якщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розрахунку дози приймають 100 кг. Перед введенням кожної дози контролюють показники крові, а під час інфузії та після неї за пацієнтом спостерігають.
| Клінічна ситуація | Доза і режим |
|---|---|
| Раніше не лікована лімфома Годжкіна, у комбінації з AVD | 1,2 мг/кг у 1-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу, 6 циклів |
| Лімфома Годжкіна з підвищеним ризиком рецидиву після ASCT | 1,8 мг/кг кожні 3 тижні, максимум 16 циклів |
| Рецидивуюча або рефрактерна лімфома Годжкіна | 1,8 мг/кг кожні 3 тижні, не менше 8 і не більше 16 циклів |
| Раніше не лікована sALCL, у комбінації з CHP | 1,8 мг/кг кожні 3 тижні, від 6 до 8 циклів |
| Рецидивуюча або рефрактерна sALCL | 1,8 мг/кг кожні 3 тижні, не менше 8 і не більше 16 циклів |
| CD30-позитивна шкірна Т-клітинна лімфома | 1,8 мг/кг кожні 3 тижні, максимум 16 циклів |
Корекція дози при нейтропенії та нейропатії
При нейтропенії 1-го і 2-го ступеня лікування продовжують у попередній дозі та за попередньою схемою. При нейтропенії 3-го або 4-го ступеня в режимі монотерапії введення відкладають до зменшення токсичності до 2-го ступеня або нижче чи до вихідних значень, після чого відновлюють лікування в тій самій дозі; у подальших циклах розглядають застосування G-CSF або GM-CSF. При периферичній нейропатії 2-го ступеня в монотерапії введення відкладають до зменшення симптомів до 1-го ступеня або вихідного рівня, а потім продовжують у зменшеній дозі 1,2 мг/кг кожні 3 тижні; при комбінованій терапії дозу зменшують до 0,9 мг/кг кожні 2 тижні. Нейропатія 4-го ступеня вимагає припинення лікування.
Протипоказання
Препарат протипоказаний при підвищеній чутливості до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.
Одночасне застосування блеоміцину та брентуксимабу ведотину спричиняє легеневу токсичність, тому таке поєднання неприпустиме.
Особливі вказівки та заходи обережності
На тлі лікування можлива реактивація вірусу Джона Каннінгема (JC) з розвитком прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) та летальним наслідком. ПМЛ — рідкісне демієлінізуюче захворювання центральної нервової системи, що зазвичай закінчується смертю, тому за пацієнтами ретельно спостерігають, відстежуючи появу або наростання неврологічних симптомів, когнітивних чи поведінкових порушень. При будь-якій підозрі на ПМЛ введення препарату призупиняють і проводять обстеження: консультацію невролога, МРТ головного мозку з контрастуванням гадолінієм і дослідження спинномозкової рідини на ДНК вірусу JC. Негативний результат не виключає діагноз, а при його підтвердженні лікування припиняють назавжди.
- тяжкі інфекції — пневмонія, стафілококова бактериемія, оперізувальний лишай — та опортуністичні інфекції, включно з пневмоцистною пневмонією і кандидозом порожнини рота, вимагають постійного спостереження в ході терапії;
- негайні та відстрочені реакції на інфузію, а також анафілактичні реакції: при анафілаксії введення негайно і повністю припиняють, при інших реакціях інфузію переривають і після зникнення симптомів відновлюють з меншою швидкістю;
- пацієнтам, у яких раніше виникала реакція на інфузію, перед наступними введеннями призначають премедикацію, яка може включати парацетамол, антигістамінний препарат і кортикостероїд;
- синдром лізису пухлини загрожує пацієнтам із швидко проліферуючими пухлинами та великою пухлинною масою; лікування може включати інтенсивну гідратацію, контроль функції нирок, корекцію електролітних порушень і профілактику гіперурикемії;
- периферична нейропатія, переважно сенсорна, зазвичай є наслідком кумулятивної експозиції та в більшості випадків є зворотною: у 62% пацієнтів у дослідженнях 2 фази спостерігалося покращення або зникнення симптомів;
- анемія, тромбоцитопенія і тривала нейтропенія 3-го або 4-го ступеня, а також фебрильна нейтропенія вимагають контролю показників крові перед кожним введенням і ретельного контролю температури тіла;
- при розвитку синдрому Стівенса — Джонсона введення препарату припиняють і призначають відповідне лікування;
- гіперглікемія відзначалася у пацієнтів із підвищеним індексом маси тіла незалежно від наявності цукрового діабету в анамнезі, тому рівень глюкози контролюють і за потреби призначають протидіабетичну терапію.
Досвід застосування препарату у пацієнтів із порушеннями функції нирок і печінки обмежений: популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що на кліренс MMAE можуть впливати помірні й тяжкі порушення функції нирок, а також низька концентрація альбуміну в плазмі. Пацієнтів слід контролювати щодо симптомів нейропатії — зниження або підвищення чутливості, парестезій, дискомфорту, відчуття печіння, нейропатичного болю чи слабкості; при появі нових або посиленні наявних симптомів може знадобитися відстрочка введення, зменшення дози або припинення лікування. Для простежуваності біологічних препаратів у документації чітко фіксують назву і номер серії введеного препарату.
Лікарські взаємодії
Одночасне застосування з кетоконазолом, сильним інгібітором CYP3A4 і P-глікопротеїну, збільшувало експозицію MMAE приблизно на 73%, не змінюючи при цьому концентрацію самого брентуксимабу ведотину в плазмі. Тому поєднання з сильними інгібіторами CYP3A4 і P-глікопротеїну може підвищувати частоту розвитку нейтропенії, що враховують при виборі тактики і корекції дози.
Одночасне введення рифампіцину, сильного індуктора CYP3A4, не змінювало плазмову експозицію брентуксимабу ведотину, але зменшувало експозицію MMAE приблизно на 31%. Мідазолам, який є субстратом CYP3A4, при спільному застосуванні метаболізувався без змін, тому не очікується, що брентуксимаб ведотин змінюватиме експозицію лікарських засобів, що метаболізуються ферментами CYP3A4.
Вагітність і грудне вигодовування
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати два ефективні методи контрацепції під час лікування брентуксимабом ведотином і протягом 30 днів після його завершення. Даних щодо застосування препарату у вагітних немає, а дослідження на тваринах виявили шкідливий вплив на репродуктивну функцію. Під час вагітності препарат не застосовують, за винятком випадків, коли потенційна користь для матері перевищує потенційний ризик для плода; при необхідності лікування вагітній жінці необхідно чітко роз’яснити можливий ризик для плода.
Даних щодо проникнення препарату або його метаболітів у грудне молоко немає, і ризик для новонародженого або дитини виключити не можна, тому рішення про припинення грудного вигодовування або про припинення лікування приймають з урахуванням користі вигодовування для дитини і користі терапії для матері. У доклінічних дослідженнях лікування чинило токсичний вплив на яєчка, що може змінювати чоловічу фертильність, а MMAE має анеугенні властивості. Чоловікам рекомендується заморозити зразки сперми до початку лікування, а також утримуватися від зачаття під час терапії і протягом 6 місяців після введення останньої дози.
Побічні дії
Профіль безпеки препарату ґрунтується на даних клінічних досліджень, програми індивідуального лікування пацієнтів і спостережень після виходу препарату на ринок. Частота небажаних реакцій визначена за даними двох основних досліджень 2 фази, в яких 160 пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною лімфомою Годжкіна або sALCL отримали щонайменше одну дозу препарату в рекомендованому режимі 1,8 мг/кг кожні 3 тижні.
- найбільш часті небажані реакції: периферична сенсорна нейропатія, втомлюваність, нудота, діарея, нейтропенія, блювання, гарячка та інфекції верхніх дихальних шляхів;
- тяжкі небажані реакції: нейтропенія, тромбоцитопенія, закреп, діарея, блювання, гарячка, периферична рухова і сенсорна нейропатія;
- тяжкі небажані реакції: гіперглікемія, демієлінізуюча полінейропатія, синдром лізису пухлини та синдром Стівенса — Джонсона;
- тяжкі та опортуністичні інфекції: про небажане явище, оцінене як інфекція, повідомили 16% пацієнтів у дослідженнях 2 фази;
- небажані реакції призвели до припинення лікування у 19% пацієнтів, які отримували брентуксимаб ведотин;
- до припинення терапії у двох і більше пацієнтів призводили периферична сенсорна нейропатія (6%) і периферична рухова нейропатія (2%).
У пацієнтів із периферичною нейропатією лікування було припинено в 9% випадків, доза зменшена у 8%, а введення відкладено у 13% пацієнтів. Дані щодо безпеки у пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною лімфомою Годжкіна без аутологічної трансплантації стовбурових клітин, які отримували рекомендовану дозу 1,8 мг/кг кожні три тижні в дослідженнях 1 фази та в програмі індивідуального лікування, відповідали профілю безпеки, що спостерігався в основних клінічних дослідженнях.
Передозування
Антидота при передозуванні брентуксимабу ведотину не існує.
У разі передозування пацієнт повинен перебувати під ретельним спостереженням щодо небажаних реакцій, у першу чергу нейтропенії. Проводять підтримувальне лікування.
Як отримати рецепт на Adcetris онлайн
Adcetris — рецептурний протипухлинний препарат для внутрішньовенного введення, який призначається лікарем у рамках спеціалізованого лікування гематологічних захворювань: він потребує підтвердженого діагнозу з експресією CD30, контролю показників крові перед кожним введенням і спостереження під час інфузії та після неї.
Онлайн-консультація дає змогу обговорити з лікарем результати обстеження, схему терапії, переносимість лікування та супутні препарати, а за наявності показань лікар виписує електронний рецепт, який можна використати в обраній аптеці.
