Adcetris: состав и форма выпуска
Один флакон Adcetris содержит 50 мг брентуксимаба ведотина. После восстановления препарата 1 мл раствора содержит 5 мг действующего вещества. Препарат вводят внутривенно капельно.
Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела и лекарственного вещества. В его состав входит моноклональное антитело против CD30 — рекомбинантный химерный иммуноглобулин G1, получаемый в клетках яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК, — ковалентно связанное с монометилауристатином E (MMAE), веществом, действующим на микротрубочки. Один флакон содержит 13,2 мг натрия, что соответствует 0,7% максимального рекомендованного ВОЗ суточного потребления натрия для взрослого человека.
Как действует Adcetris
Брентуксимаб ведотин доставляет противоопухолевое вещество избирательно к клеткам, экспрессирующим антиген CD30, и вызывает их апоптоз. Доклинические данные показывают, что биологическая активность препарата складывается из нескольких последовательных этапов.
Связывание конъюгата с CD30 на поверхности клетки запускает интернализацию комплекса, который затем попадает в лизосомы. Внутри клетки в результате протеолитического расщепления высвобождается активное вещество MMAE. Связываясь с тубулином, MMAE разрушает сеть микротрубочек внутри клетки, вызывает остановку клеточного цикла и приводит к апоптозу опухолевых клеток, экспрессирующих CD30.
Показания к применению
При лимфоме Ходжкина препарат применяется у ранее не леченных взрослых пациентов с CD30-положительной лимфомой Ходжкина IV стадии — в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD). Он также показан взрослым пациентам с CD30-положительной лимфомой при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT), а также при рецидивирующей или рефрактерной CD30-положительной лимфоме Ходжкина — после ASCT либо после как минимум двух предшествующих линий терапии, если ни трансплантация, ни многокомпонентная химиотерапия не рассматриваются как вариант лечения.
При системной анапластической крупноклеточной лимфоме (sALCL) препарат в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (CHP) применяется у ранее не леченных взрослых пациентов, а также в лечении взрослых с рецидивирующей или рефрактерной sALCL. Третье показание — кожная Т-клеточная лимфома (CTCL) с экспрессией CD30 у взрослых пациентов, ранее получивших не менее одной линии системной терапии.
Способ применения и дозировка
Препарат вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут. Брентуксимаб ведотин нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инъекции или болюса; его вводят через отдельный венозный доступ и не смешивают с другими лекарственными средствами. Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчёта дозы принимают 100 кг. Перед введением каждой дозы контролируют показатели крови, а во время инфузии и после неё за пациентом наблюдают.
| Клиническая ситуация | Доза и режим |
|---|---|
| Ранее не леченная лимфома Ходжкина, в комбинации с AVD | 1,2 мг/кг в 1-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла, 6 циклов |
| Лимфома Ходжкина с повышенным риском рецидива после ASCT | 1,8 мг/кг каждые 3 недели, максимум 16 циклов |
| Рецидивирующая или рефрактерная лимфома Ходжкина | 1,8 мг/кг каждые 3 недели, не менее 8 и не более 16 циклов |
| Ранее не леченная sALCL, в комбинации с CHP | 1,8 мг/кг каждые 3 недели, от 6 до 8 циклов |
| Рецидивирующая или рефрактерная sALCL | 1,8 мг/кг каждые 3 недели, не менее 8 и не более 16 циклов |
| CD30-положительная кожная Т-клеточная лимфома | 1,8 мг/кг каждые 3 недели, максимум 16 циклов |
Коррекция дозы при нейтропении и нейропатии
При нейтропении 1-й и 2-й степени лечение продолжают в прежней дозе и по прежней схеме. При нейтропении 3-й или 4-й степени в режиме монотерапии введение откладывают до уменьшения токсичности до 2-й степени или ниже либо до исходных значений, после чего возобновляют лечение в той же дозе; в последующих циклах рассматривают применение G-CSF или GM-CSF. При периферической нейропатии 2-й степени в монотерапии введение откладывают до уменьшения симптомов до 1-й степени или исходного уровня, а затем продолжают в уменьшенной дозе 1,2 мг/кг каждые 3 недели; при комбинированной терапии дозу уменьшают до 0,9 мг/кг каждые 2 недели. Нейропатия 4-й степени требует прекращения лечения.
Противопоказания
Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Одновременное применение блеомицина и брентуксимаба ведотина вызывает лёгочную токсичность, поэтому такое сочетание недопустимо.
Особые указания и меры предосторожности
На фоне лечения возможна реактивация вируса Джона Каннингема (JC) с развитием прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и летальным исходом. ПМЛ — редкое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, обычно заканчивающееся смертью, поэтому за пациентами тщательно наблюдают, отслеживая появление или нарастание неврологических симптомов, когнитивных или поведенческих нарушений. При любом подозрении на ПМЛ введение препарата приостанавливают и проводят обследование: консультацию невролога, МРТ головного мозга с контрастированием гадолинием и исследование спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC. Отрицательный результат не исключает диагноз, а при его подтверждении лечение прекращают навсегда.
- тяжёлые инфекции — пневмония, стафилококковая бактериемия, опоясывающий лишай — и оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную пневмонию и кандидоз полости рта, требуют постоянного наблюдения в ходе терапии;
- немедленные и отсроченные реакции на инфузию, а также анафилактические реакции: при анафилаксии введение немедленно и полностью прекращают, при других реакциях инфузию прерывают и после исчезновения симптомов возобновляют с меньшей скоростью;
- пациентам, у которых ранее возникала реакция на инфузию, перед последующими введениями назначают премедикацию, которая может включать парацетамол, антигистаминный препарат и кортикостероид;
- синдром распада опухоли угрожает пациентам с быстро пролиферирующими опухолями и большой опухолевой массой; лечение может включать интенсивную гидратацию, контроль функции почек, коррекцию электролитных нарушений и профилактику гиперурикемии;
- периферическая нейропатия, преимущественно сенсорная, обычно является следствием кумулятивной экспозиции и в большинстве случаев обратима: у 62% пациентов в исследованиях 2 фазы наступило улучшение или исчезновение симптомов;
- анемия, тромбоцитопения и длительная нейтропения 3-й или 4-й степени, а также фебрильная нейтропения требуют контроля показателей крови перед каждым введением и тщательного контроля температуры тела;
- при развитии синдрома Стивенса-Джонсона введение препарата прекращают и назначают соответствующее лечение;
- гипергликемия отмечалась у пациентов с повышенным индексом массы тела вне зависимости от наличия сахарного диабета в анамнезе, поэтому уровень глюкозы контролируют и при необходимости назначают противодиабетическую терапию.
Опыт применения препарата у пациентов с нарушениями функции почек и печени ограничен: популяционный фармакокинетический анализ показал, что на клиренс MMAE могут влиять умеренные и тяжёлые нарушения функции почек, а также низкая концентрация альбумина в плазме. Пациентов следует контролировать на предмет симптомов нейропатии — снижения или повышения чувствительности, парестезий, дискомфорта, чувства жжения, нейропатической боли или слабости; при появлении новых или усилении имеющихся симптомов может потребоваться отсрочка введения, уменьшение дозы или прекращение лечения. Для прослеживаемости биологических препаратов в документации чётко фиксируют название и номер серии введённого препарата.
Лекарственные взаимодействия
Одновременное применение с кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, увеличивало экспозицию MMAE примерно на 73%, не изменяя при этом концентрацию самого брентуксимаба ведотина в плазме. Поэтому сочетание с сильными ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина может повышать частоту развития нейтропении, что учитывают при выборе тактики и коррекции дозы.
Одновременное введение рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, не изменяло плазменную экспозицию брентуксимаба ведотина, но уменьшало экспозицию MMAE примерно на 31%. Мидазолам, являющийся субстратом CYP3A4, при совместном применении метаболизировался без изменений, поэтому не ожидается, что брентуксимаб ведотин будет изменять экспозицию лекарственных средств, метаболизируемых ферментами CYP3A4.
Беременность и грудное вскармливание
Женщины детородного возраста должны использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения брентуксимабом ведотином и в течение 30 дней после его завершения. Данных о применении препарата у беременных нет, а исследования на животных выявили вредное влияние на репродуктивную функцию. Во время беременности препарат не применяют, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода; при необходимости лечения беременной женщине необходимо чётко разъяснить возможный риск для плода.
Данных о проникновении препарата или его метаболитов в грудное молоко нет, и риск для новорождённого или ребёнка исключить нельзя, поэтому решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении лечения принимают с учётом пользы вскармливания для ребёнка и пользы терапии для матери. В доклинических исследованиях лечение оказывало токсическое действие на яички, что может изменять мужскую фертильность, а MMAE обладает анеугенными свойствами. Мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы до начала лечения, а также воздерживаться от зачатия во время терапии и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.
Побочные действия
Профиль безопасности препарата основан на данных клинических исследований, программы индивидуального лечения пациентов и наблюдений после выхода препарата на рынок. Частота нежелательных реакций определена по данным двух основных исследований 2 фазы, в которых 160 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина либо sALCL получили не менее одной дозы препарата в рекомендованном режиме 1,8 мг/кг каждые 3 недели.
- наиболее частые нежелательные реакции: периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость, тошнота, диарея, нейтропения, рвота, лихорадка и инфекции верхних дыхательных путей;
- тяжёлые нежелательные реакции: нейтропения, тромбоцитопения, запор, диарея, рвота, лихорадка, периферическая двигательная и сенсорная нейропатия;
- тяжёлые нежелательные реакции: гипергликемия, демиелинизирующая полиневропатия, синдром распада опухоли и синдром Стивенса-Джонсона;
- тяжёлые и оппортунистические инфекции: о нежелательном явлении, расценённом как инфекция, сообщили 16% пациентов в исследованиях 2 фазы;
- нежелательные реакции привели к прекращению лечения у 19% пациентов, получавших брентуксимаб ведотин;
- к прекращению терапии у двух и более пациентов приводили периферическая сенсорная нейропатия (6%) и периферическая двигательная нейропатия (2%).
У пациентов с периферической нейропатией лечение было прекращено в 9% случаев, доза уменьшена у 8%, а введение отложено у 13% пациентов. Данные по безопасности у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина без аутологичной трансплантации стволовых клеток, получавших рекомендованную дозу 1,8 мг/кг каждые три недели в исследованиях 1 фазы и в программе индивидуального лечения, соответствовали профилю безопасности, наблюдавшемуся в основных клинических исследованиях.
Передозировка
Антидота при передозировке брентуксимаба ведотина не существует.
В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет нежелательных реакций, в первую очередь нейтропении. Проводят поддерживающее лечение.
Как получить рецепт на Adcetris онлайн
Adcetris — рецептурный противоопухолевый препарат для внутривенного введения, который назначается врачом в рамках специализированного лечения гематологических заболеваний: он требует подтверждённого диагноза с экспрессией CD30, контроля показателей крови перед каждым введением и наблюдения во время инфузии и после неё.
Онлайн-консультация позволяет обсудить с врачом результаты обследования, схему терапии, переносимость лечения и сопутствующие препараты, а при наличии показаний врач выписывает электронный рецепт, который можно использовать в выбранной аптеке.
