Accofil: skład i postać farmaceutyczna
Accofil to roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, którego substancją czynną jest filgrastym. W 1 ml roztworu znajduje się 60 mln lub 96 mln jednostek filgrastymu, co odpowiada 600 lub 960 µg. Lek jest dostępny w ampułko-strzykawkach: w 0,5 ml roztworu znajduje się 30 mln lub 48 mln jednostek, czyli 300 lub 480 µg.
Filgrastym jest rekombinowanym metionylowanym ludzkim czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), otrzymywanym z wykorzystaniem bakterii Escherichia coli szczepu BL21 metodą rekombinacji DNA. Jako substancję pomocniczą roztwór zawiera sorbitol (E420) w stężeniu 50 mg/ml, a osłonka igły strzykawki wykonana jest z suchego naturalnego kauczuku — pochodnej lateksu.
Jak działa Accofil
Ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie neutrofilów w szpiku kostnym oraz ich uwalnianie do krwi. Podanie filgrastymu prowadzi do znacznego zwiększenia liczby neutrofilów we krwi obwodowej już w ciągu 24 godzin; liczba monocytów rośnie przy tym nieznacznie. U części pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią dodatkowo nieznacznie zwiększa się liczba eozynofilów i bazofilów, przy czym u niektórych z nich eozynofilia lub bazofilia występuje jeszcze przed rozpoczęciem leczenia.
W zalecanym zakresie dawek przyrost neutrofilów jest zależny od dawki. Istotne jest nie tylko ich ilościowe zwiększenie: neutrofile powstające w odpowiedzi na filgrastym wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność funkcjonalną, co potwierdzono w badaniach chemotaksji i fagocytozy. Po zakończeniu leczenia liczba krążących neutrofilów zmniejsza się o około 50% w ciągu 1–2 dni i wraca do wartości wyjściowych w ciągu 1–7 dni.
Wskazania do stosowania
Głównym celem stosowania leku jest skrócenie okresu, w którym pacjent pozostaje bez wystarczającej ochrony przed zakażeniami. Accofil stosuje się w następujących sytuacjach:
- skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania neutropenii z gorączką u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną z powodu nowotworu złośliwego, z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych;
- skrócenie czasu trwania neutropenii u pacjentów po terapii mieloablacyjnej przed przeszczepieniem szpiku kostnego, jeśli istnieje zwiększone ryzyko przedłużającej się ciężkiej neutropenii;
- mobilizacja krwiotwórczych komórek progenitorowych do krwi obwodowej, w tym u zdrowych dawców przed allogenicznym przeszczepieniem;
- długotrwała terapia u dzieci i dorosłych z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią przy bezwzględnej liczbie neutrofilów nie większej niż 0,5×10⁹/l oraz ciężkich lub nawracających zakażeniach w wywiadzie;
- leczenie utrwalonej neutropenii przy bezwzględnej liczbie neutrofilów nie większej niż 1,0×10⁹/l u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, gdy inne metody korygowania neutropenii są niemożliwe.
Bezpieczeństwo i skuteczność leku u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną są porównywalne. Leczenie prowadzi się wyłącznie we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, mającym doświadczenie w stosowaniu czynników stymulujących tworzenie kolonii oraz odpowiednie wyposażenie, a mobilizację i aferezę — z ośrodkiem onkohematologicznym.
Sposób stosowania i dawkowanie
Dawkę oblicza się na kilogram masy ciała i zależy ona od sytuacji klinicznej. Najczęściej lek podaje się podskórnie; przy chemioterapii możliwą alternatywą jest codzienna 30‑minutowa infuzja dożylna po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy (50 mg/ml), jednak w większości przypadków preferuje się drogę podskórną. U pacjentów po terapii mieloablacyjnej stosuje się 30‑minutową infuzję dożylną lub ciągłe podskórne lub dożylne podawanie przez 24 godziny, rozcieńczając lek w 20 ml 5% roztworu glukozy. W ciężkiej przewlekłej neutropenii oraz w zakażeniu HIV filgrastym podaje się podskórnie.
| Sytuacja kliniczna | Dawka | Czas trwania |
|---|---|---|
| Chemioterapia cytotoksyczna | 5 µg/kg mc. na dobę (0,5 mln j./kg) | rozpoczęcie nie wcześniej niż po 24 godzinach od zakończenia chemioterapii, następnie codziennie do przejścia nadiru |
| Terapia mieloablacyjna przed przeszczepieniem szpiku kostnego | 10 µg/kg mc. na dobę (1,0 mln j./kg) | nie wcześniej niż po 24 godzinach od zakończenia chemioterapii i infuzji szpiku kostnego |
| Mobilizacja komórek progenitorowych w monoterapii | 10 µg/kg mc. na dobę | przez 5–7 kolejnych dni, leukafereza zazwyczaj w 5. i 6. dniu |
| Mobilizacja po chemioterapii mielosupresyjnej | 5 µg/kg mc. na dobę | od pierwszego dnia po chemioterapii do normalizacji liczby neutrofilów |
| Zdrowi dawcy | 10 µg/kg mc. na dobę | przez 4–5 kolejnych dni, leukafereza od 5. dnia |
| Ciężka przewlekła neutropenia | 12 µg/kg mc. w postaci wrodzonej, 5 µg/kg mc. w postaci idiopatycznej i cyklicznej | codziennie, długotrwale |
| Neutropenia w przebiegu zakażenia HIV | 1 µg/kg mc. na dobę, w razie potrzeby do 4 µg/kg mc. | codziennie do normalizacji, następnie leczenie podtrzymujące |
Dobór dawki podtrzymującej
W ciężkiej przewlekłej neutropenii lek podaje się codziennie, aż liczba neutrofilów przekroczy 1,5×10⁹/l i utrzyma się na tym poziomie; następnie dobiera się minimalną skuteczną dawkę. Po 1–2 tygodniach dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę, w zależności od odpowiedzi, a potem korygować co 1–2 tygodnie tak, aby średnia liczba neutrofilów pozostawała między 1,5×10⁹/l a 10×10⁹/l. W zakażeniu HIV po normalizacji parametrów zazwyczaj przechodzi się na dawkę 300 µg co drugi dzień, dążąc do utrzymania bezwzględnej liczby neutrofilów powyżej 2,0×10⁹/l.
Wybrane grupy pacjentów
W ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna: farmakokinetyka filgrastymu u takich pacjentów nie różni się. Dawkowanie u dzieci i młodzieży otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną jest takie samo jak u dorosłych. Specjalnych badań u osób w podeszłym wieku nie przeprowadzono.
Przeciwwskazania
Jedynym przeciwwskazaniem wymienionym w instrukcji jest nadwrażliwość na filgrastym lub którąkolwiek substancję pomocniczą leku. W razie ciężkiej reakcji alergicznej filgrastym odstawia się definitywnie i nie wznawia leczenia w przyszłości.
Ponadto lek nie jest wskazany w zespole mielodysplastycznym i przewlekłej białaczce szpikowej: bezpieczeństwo i skuteczność w tych chorobach nie zostały ustalone. Nie podaje się go również pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwinęła się białaczka lub stwierdzono cytogenetyczne cechy jej rozwoju. Z powodu zawartości sorbitolu lek jest przeciwwskazany u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Filgrastym nie jest przeznaczony do zwiększania dawek chemioterapii cytotoksycznej powyżej ustalonych schematów. Nie zapobiega trombocytopenii ani niedokrwistości wywołanym przez leki mielosupresyjne, dlatego regularnie kontroluje się liczbę płytek krwi i hematokryt. Bezwzględną liczbę neutrofilów w ciężkiej przewlekłej neutropenii oznacza się codziennie przez pierwsze 2–3 dni, następnie dwa razy w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, a potem raz na 1–2 tygodnie.
- leukocytoza: u części pacjentów liczba leukocytów osiąga 100×10⁹/l; podawanie przerywa się, jeśli po spodziewanym nadirze liczba leukocytów przekracza 50×10⁹/l, a w przypadku mobilizacji komórek progenitorowych — 70×10⁹/l;
- powiększenie śledziony, zwykle bezobjawowe, oraz rzadkie przypadki jej pęknięcia, niekiedy śmiertelne; ból w lewym górnym kwadrancie brzucha lub w okolicy barku wymaga pilnej diagnostyki;
- reakcje płucne: kaszel, gorączka i duszność w połączeniu z radiologicznymi cechami nacieków mogą wskazywać na śródmiąższowe uszkodzenie płuc lub ostry zespół niewydolności oddechowej; w takim przypadku lek należy odstawić;
- zespół zwiększonej przepuszczalności włośniczek z hipoalbuminemią, obrzękami i zagęszczeniem krwi, wymagający obserwacji i leczenia objawowego;
- u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową opisywano przełomy, w tym zakończone zgonem, dlatego decyzję o włączeniu leczenia podejmuje się po starannej ocenie korzyści i ryzyka;
- przy ciągłym leczeniu dłużej niż 6 miesięcy oraz współistniejącej osteoporozie celowe jest monitorowanie gęstości mineralnej kości;
- przed rozpoczęciem leczenia ciężkiej przewlekłej neutropenii konieczne są: pełna morfologia krwi, mielogram i badanie kariotypu, a następnie badanie szpiku kostnego mniej więcej co 12 miesięcy;
- u zdrowych dawców leukaferezy nie wykonuje się przy liczbie płytek krwi poniżej 75×10⁹/l, podczas przyjmowania leków przeciwzakrzepowych oraz przy zaburzeniach hemostazy.
Osobno podkreślono, że u pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią opisywano przypadki zespołu mielodysplastycznego i białaczki; w razie wystąpienia zaburzeń cytogenetycznych należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji terapii, a w przypadku rozwoju tych chorób filgrastym się odstawia. W dokumentacji medycznej należy jednoznacznie wskazywać nazwę handlową zastosowanego czynnika stymulującego tworzenie kolonii. Lek wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Interakcje z innymi lekami
Bezpieczeństwo i skuteczność podawania filgrastymu tego samego dnia co chemioterapia cytotoksyczna o działaniu mielosupresyjnym nie zostały ostatecznie ustalone. Ponieważ szybko dzielące się komórki mieloidalne są szczególnie wrażliwe na taką chemioterapię, nie zaleca się stosowania leku w okresie od 24 godzin przed jej rozpoczęciem do 24 godzin po jej zakończeniu.
Wstępne dane, uzyskane u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących filgrastym jednocześnie z 5‑fluorouracylem, wskazują na możliwe nasilenie neutropenii. Lit sprzyja uwalnianiu neutrofilów i dlatego może nasilać działanie filgrastymu; formalnych badań tego skojarzenia nie przeprowadzono, jednak brak danych o jego szkodliwości. Interakcji z innymi czynnikami wzrostu krwiotwórczego i cytokinami nie badano w badaniach klinicznych.
Ciąża i karmienie piersią
Dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży są niewystarczające lub bardzo ograniczone. W piśmiennictwie opisano, że filgrastym przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na funkcje rozrodcze: u królików częściej dochodziło do obumarcia zarodków, choć nie obserwowano wad rozwojowych. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów i królików, jednak potencjalne ryzyko dla człowieka pozostaje nieznane, dlatego w czasie ciąży leku nie stosuje się, chyba że jest to absolutnie konieczne.
Z danych literaturowych wynika, że filgrastym i inne czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów przenikają do mleka kobiecego. Przenikania do mleka u zwierząt nie badano. Stosowanie filgrastymu u kobiet karmiących piersią nie jest zalecane. Wpływ leku na płodność człowieka nie jest znany.
Działania niepożądane
Najczęściej występującym działaniem niepożądanym jest ból kostno‑mięśniowy: łagodny u około 10% i umiarkowany u około 3% pacjentów z chorobami nowotworowymi. U zdrowych dawców podczas mobilizacji jest on również najczęstszy, a u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią dołączają się ból kostny i powiększenie śledziony. O wystąpieniu takich objawów należy poinformować lekarza.
- bardzo często: ból głowy, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie błon śluzowych, osłabienie i zmęczenie, wysypka, łysienie;
- bardzo często: zwiększenie stężenia kwasu moczowego, aktywności dehydrogenazy mleczanowej, fosfatazy zasadowej i gamma‑glutamylotransferazy, zmniejszenie apetytu;
- bardzo często u dawców: leukocytoza i trombocytopenia po leukaferezie;
- często: ból gardła i jamy ustnej, kaszel, duszność, obniżenie ciśnienia tętniczego, nadwrażliwość na lek, krwioplucie, ból przy oddawaniu moczu;
- niezbyt często: powiększenie i pęknięcie śledziony, zespół zwiększonej przepuszczalności włośniczek, reakcja „przeszczep przeciw gospodarzowi”, reakcja anafilaktyczna;
- niezbyt często: śródmiąższowe uszkodzenie płuc, obrzęk płuc, nacieki płucne, krwawienie do płuc, ostry zespół niewydolności oddechowej i niewydolność oddechowa;
- niezbyt często: zespół Sweeta, zapalenie naczyń skórnych, zaostrzenie reumatoidalnego zapalenia stawów, przełom sierpowatokrwinkowy, pseudodna;
- u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią: niedokrwistość, powiększenie wątroby, ból stawów, osteoporoza, krwiomocz i białkomocz, reakcje w miejscu wstrzyknięcia.
Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność i obniżenie ciśnienia tętniczego, występowały zarówno na początku leczenia, jak i w jego trakcie, częściej przy podaniu dożylnym; w razie ciężkiej reakcji alergicznej lek definitywnie odstawia się. U dzieci profil bezpieczeństwa nie różni się od profilu u dorosłych: stałym objawem pozostaje ból kostno‑mięśniowy, a przy długotrwałej terapii ciężkiej przewlekłej neutropenii opisywano zmniejszenie gęstości kości i osteoporozę.
Przedawkowanie
Skutki przedawkowania filgrastymu nie zostały ustalone. Punktem odniesienia jest zachowanie parametrów morfologii krwi po odstawieniu leku.
Przerwanie podawania filgrastymu zazwyczaj prowadzi do zmniejszenia liczby krążących neutrofilów o około 50% w ciągu 1–2 dni, z następowym powrotem do wartości prawidłowych w ciągu 1–7 dni.
Jak uzyskać receptę na Accofil online
Accofil jest lekiem wydawanym z przepisu lekarza, stosowanym wyłącznie pod kontrolą specjalistów posiadających doświadczenie w pracy z czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii oraz w leczeniu zaburzeń krwiotworzenia. Lekarz ocenia wskazania, schemat chemioterapii, parametry krwi i choroby współistniejące, a także wyjaśnia technikę podawania leku i zasady monitorowania.
Konsultacja online umożliwia omówienie tych kwestii na odległość, a w razie istnienia wskazań lekarz wystawia e‑receptę, którą można zrealizować w wybranej aptece.
