Accofil: состав и форма выпуска
Accofil — это раствор для инъекций или инфузий, действующим веществом которого является филграстим. В 1 мл раствора содержится 60 млн или 96 млн единиц филграстима, что соответствует 600 или 960 мкг. Препарат поставляется в предварительно заполненных шприцах: в 0,5 мл раствора находится 30 млн или 48 млн единиц, то есть 300 или 480 мкг.
Филграстим представляет собой рекомбинантный метионилированный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, который получают с помощью бактерии Escherichia coli штамма BL21 методом рекомбинантной ДНК. В качестве вспомогательного вещества раствор содержит сорбитол (E420) в концентрации 50 мг/мл, а колпачок иглы шприца изготовлен из сухого натурального каучука — производного латекса.
Как действует Accofil
Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — это гликопротеин, который регулирует образование нейтрофилов в костном мозге и их выход в кровь. Введение филграстима приводит к значительному увеличению числа нейтрофилов в периферической крови уже в течение 24 часов; количество моноцитов при этом растёт незначительно. У части пациентов с тяжёлой хронической нейтропенией дополнительно немного увеличивается число эозинофилов и базофилов, причём у некоторых из них эозинофилия или базофилия отмечается ещё до начала лечения.
В рекомендованном диапазоне доз прирост нейтрофилов зависит от дозы. Важно, что речь идёт не только о количестве: нейтрофилы, образующиеся в ответ на филграстим, обладают нормальной или повышенной функциональной активностью, что подтверждено исследованиями хемотаксиса и фагоцитоза. После прекращения лечения число циркулирующих нейтрофилов снижается примерно на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к обычным значениям за 1-7 дней.
Показания к применению
Основная задача препарата — сократить период, в течение которого пациент остаётся без достаточной защиты от инфекций. Accofil применяют в следующих ситуациях:
- сокращение длительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественной опухоли, за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов;
- сокращение длительности нейтропении у пациентов после миелоаблативной терапии перед трансплантацией костного мозга, если есть повышенный риск затяжной тяжёлой нейтропении;
- мобилизация клеток-предшественников периферической крови, в том числе у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией;
- длительная терапия у детей и взрослых с тяжёлой врождённой, циклической или идиопатической нейтропенией при абсолютном числе нейтрофилов не выше 0,5×10⁹/л и тяжёлых или повторных инфекциях в анамнезе;
- лечение стойкой нейтропении при абсолютном числе нейтрофилов не выше 1,0×10⁹/л у пациентов с распространённой ВИЧ-инфекцией, когда другие способы коррекции нейтропении невозможны.
Безопасность и эффективность препарата у взрослых и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, сопоставимы. Лечение проводят только совместно со специализированным онкологическим центром, имеющим опыт применения колониестимулирующих факторов и необходимое оснащение, а мобилизацию и аферез — с онкогематологическим центром.
Способ применения и дозировка
Дозу рассчитывают на килограмм массы тела, и она зависит от клинической ситуации. Чаще всего препарат вводят подкожно; при химиотерапии возможна альтернатива — ежедневная 30-минутная внутривенная инфузия после разведения в 5% растворе глюкозы (50 мг/мл), однако подкожный путь в большинстве случаев предпочтительнее. Для пациентов после миелоаблативной терапии используют 30-минутную внутривенную инфузию либо непрерывное подкожное или внутривенное введение в течение 24 часов, разводя препарат в 20 мл 5% раствора глюкозы. При тяжёлой хронической нейтропении и при ВИЧ-инфекции филграстим вводят подкожно.
| Клиническая ситуация | Доза | Продолжительность |
|---|---|---|
| Цитотоксическая химиотерапия | 5 мкг/кг в сутки (0,5 млн единиц/кг) | начало не ранее чем через 24 часа после химиотерапии, далее ежедневно до прохождения надира |
| Миелоаблативная терапия перед трансплантацией костного мозга | 10 мкг/кг в сутки (1,0 млн единиц/кг) | не ранее чем через 24 часа после химиотерапии и инфузии костного мозга |
| Мобилизация клеток-предшественников в монотерапии | 10 мкг/кг в сутки | 5-7 дней подряд, лейкаферез обычно на 5-й и 6-й день |
| Мобилизация после миелосупрессивной химиотерапии | 5 мкг/кг в сутки | с первого дня после химиотерапии до нормализации нейтрофилов |
| Здоровые доноры | 10 мкг/кг в сутки | 4-5 дней подряд, лейкаферез с 5-го дня |
| Тяжёлая хроническая нейтропения | 12 мкг/кг при врождённой форме, 5 мкг/кг при идиопатической и циклической | ежедневно, длительно |
| Нейтропения при ВИЧ-инфекции | 1 мкг/кг в сутки, при необходимости до 4 мкг/кг | ежедневно до нормализации, затем поддерживающий режим |
Подбор поддерживающей дозы
При тяжёлой хронической нейтропении препарат вводят ежедневно, пока число нейтрофилов не превысит 1,5×10⁹/л и не будет удерживаться на этом уровне; затем подбирают минимальную эффективную дозу. Через 1-2 недели начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое в зависимости от ответа, а далее корректировать каждые 1-2 недели так, чтобы среднее число нейтрофилов оставалось между 1,5×10⁹/л и 10×10⁹/л. При ВИЧ-инфекции после нормализации показателей обычно переходят на 300 мкг через день, ориентируясь на удержание абсолютного числа нейтрофилов выше 2,0×10⁹/л.
Отдельные группы пациентов
При тяжёлых нарушениях функции почек или печени коррекция дозы не требуется: фармакокинетика филграстима у таких пациентов не отличается. Дозы у детей и подростков, получающих миелосупрессивную химиотерапию, те же, что у взрослых. Специальных исследований в пожилом возрасте не проводилось.
Противопоказания
Единственное противопоказание, указанное в инструкции, — повышенная чувствительность к филграстиму или к любому из вспомогательных веществ препарата. При тяжёлой аллергической реакции филграстим отменяют окончательно и в дальнейшем не назначают.
Кроме того, препарат не показан при миелодиспластическом синдроме и хроническом миелолейкозе: безопасность и эффективность при этих заболеваниях не установлены. Его также не вводят пациентам с тяжёлой врождённой нейтропенией, у которых развился лейкоз или обнаружены цитогенетические признаки его развития. Из-за сорбитола в составе препарат не применяют при редкой наследственной непереносимости фруктозы.
Особые указания и меры предосторожности
Филграстим не предназначен для того, чтобы увеличивать дозы цитотоксической химиотерапии сверх установленных схем. Он не исключает тромбоцитопении и анемии, вызванных миелосупрессивными препаратами, поэтому число тромбоцитов и гематокрит контролируют регулярно. Абсолютное число нейтрофилов при тяжёлой хронической нейтропении определяют ежедневно первые 2-3 дня, затем дважды в неделю в первые две недели и далее раз в одну-две недели.
- лейкоцитоз: у части пациентов число лейкоцитов достигает 100×10⁹/л; введение прекращают, если после ожидаемого надира лейкоциты превышают 50×10⁹/л, а при мобилизации клеток-предшественников — 70×10⁹/л;
- увеличение селезёнки, как правило бессимптомное, и редкие случаи её разрыва, иногда смертельные; боль в левом верхнем отделе живота или в области надплечья требует немедленной оценки;
- лёгочные реакции: кашель, лихорадка и одышка вместе с рентгенологическими признаками инфильтратов могут указывать на интерстициальное поражение лёгких или острый респираторный дистресс-синдром, и в этом случае препарат отменяют;
- синдром повышенной проницаемости капилляров с гипоальбуминемией, отёками и сгущением крови, требующий наблюдения и симптоматического лечения;
- у пациентов с серповидноклеточной анемией описаны кризы, в том числе с летальным исходом, поэтому решение о назначении принимают после тщательной оценки пользы и риска;
- при непрерывном лечении дольше 6 месяцев и сопутствующем остеопорозе целесообразен контроль плотности костной ткани;
- перед лечением тяжёлой хронической нейтропении нужны развёрнутый анализ крови, миелограмма и кариотипирование, а далее исследование костного мозга примерно раз в 12 месяцев;
- у здоровых доноров лейкаферез не выполняют при числе тромбоцитов ниже 75×10⁹/л, при приёме антикоагулянтов и при нарушениях гемостаза.
Отдельно отмечено, что у пациентов с тяжёлой врождённой нейтропенией описаны случаи миелодиспластического синдрома и лейкоза; при появлении цитогенетических нарушений взвешивают пользу и риск продолжения терапии, а при развитии этих заболеваний филграстим отменяют. В медицинской документации следует чётко указывать торговое название введённого колониестимулирующего фактора. Препарат оказывает небольшое или умеренное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами.
Лекарственные взаимодействия
Безопасность и эффективность введения филграстима в один день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией окончательно не установлены. Поскольку быстро делящиеся миелоидные клетки особенно чувствительны к такой химиотерапии, препарат не рекомендуется применять в промежутке от 24 часов до её начала и до 24 часов после её окончания.
Предварительные данные, полученные у небольшого числа пациентов, получавших филграстим одновременно с 5-фторурацилом, указывают на возможное усиление нейтропении. Литий способствует высвобождению нейтрофилов и потому может усиливать действие филграстима; формальных исследований этого сочетания не проводилось, но данных о его вреде нет. Взаимодействия с другими кроветворными факторами роста и цитокинами в клинических исследованиях не изучались.
Беременность и грудное вскармливание
Данных о применении филграстима у беременных нет или они очень ограничены. В литературе есть сообщения о том, что филграстим проникает через плаценту. Исследования на животных выявили неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию: у кроликов чаще происходила гибель эмбрионов, хотя пороков развития не наблюдалось. Признаков тератогенного действия у крыс и кроликов не получено, однако возможный риск для человека остаётся неизвестным, поэтому во время беременности препарат не применяют, если только это не является абсолютно необходимым.
По данным литературы, филграстим и другие гранулоцитарные колониестимулирующие факторы проникают в грудное молоко. Проникновение в молоко у животных не изучалось. Кормящим женщинам применение филграстима не рекомендуется. Влияние препарата на фертильность человека неизвестно.
Побочные действия
Самая частая нежелательная реакция — костно-мышечная боль: лёгкая примерно у 10% и умеренная примерно у 3% пациентов с злокачественными новообразованиями. У здоровых доноров при мобилизации она также выходит на первое место, а у пациентов с тяжёлой хронической нейтропенией к ней добавляются боль в костях и увеличение селезёнки. О её появлении следует сообщить врачу.
- очень часто: головная боль, тошнота, рвота, диарея, запор, воспаление слизистых оболочек, слабость и утомляемость, сыпь, алопеция;
- очень часто: повышение уровня мочевой кислоты, активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, снижение аппетита;
- очень часто у доноров: лейкоцитоз и тромбоцитопения после лейкафереза;
- часто: боль в ротоглотке, кашель, одышка, снижение артериального давления, повышенная чувствительность к препарату, кровохарканье, боль при мочеиспускании;
- нечасто: увеличение и разрыв селезёнки, синдром повышенной проницаемости капилляров, реакция трансплантат против хозяина, анафилактическая реакция;
- нечасто: интерстициальное поражение лёгких, отёк лёгких, лёгочные инфильтраты, лёгочное кровотечение, острый респираторный дистресс-синдром и дыхательная недостаточность;
- нечасто: синдром Свита, кожный васкулит, обострение ревматоидного артрита, серповидноклеточный криз, псевдоподагра;
- у пациентов с тяжёлой хронической нейтропенией: анемия, увеличение печени, боль в суставах, остеопороз, гематурия и протеинурия, реакции в месте введения.
Реакции повышенной чувствительности, включая анафилактические, сыпь, крапивницу, отёк Квинке, одышку и снижение давления, возникали как в начале лечения, так и в его ходе, чаще при внутривенном введении; при тяжёлой аллергической реакции препарат отменяют окончательно. У детей профиль безопасности не отличается от взрослого: стабильно регистрируется только костно-мышечная боль, а при длительной терапии тяжёлой хронической нейтропении описаны снижение плотности костей и остеопороз.
Передозировка
Последствия передозировки филграстима не установлены. Ориентиром служит поведение показателей крови после отмены препарата.
Прекращение введения филграстима обычно приводит к снижению числа циркулирующих нейтрофилов примерно на 50% в течение 1-2 дней с последующим возвращением к нормальным значениям за 1-7 дней.
Как получить рецепт на Accofil онлайн
Accofil — рецептурный препарат, который применяется только под контролем специалистов, имеющих опыт работы с колониестимулирующими факторами и лечения нарушений кроветворения. Врач оценивает показания, схему химиотерапии, показатели крови и сопутствующие заболевания, а также объясняет технику введения и правила наблюдения.
Онлайн-консультация позволяет обсудить эти вопросы дистанционно, а при наличии показаний врач выписывает электронный рецепт, который можно использовать в выбранной аптеке.
