Abiraterone Pharmascience: skład i postać farmaceutyczna
Lek ma postać tabletek do stosowania doustnego, z których każda zawiera 500 mg octanu abirateronu. Zalecaną dawkę dobową stanowią dwie takie tabletki przyjmowane jednorazowo.
Dwa składniki wymagają uwagi w niektórych stanach. Lek zawiera laktozę i dlatego nie jest odpowiedni dla pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy. Ilość odpowiadająca czterem tabletkom zawiera ponad 1 mmol (27,2 mg) sodu, co ma znaczenie przy diecie z ograniczeniem soli.
Jak działa Abiraterone Pharmascience
Octan abirateronu jest prolekiem, który w organizmie przekształca się w abirateron, inhibitor biosyntezy androgenów. Abirateron wybiórczo hamuje aktywność CYP17 — enzymu o podwójnej aktywności 17α-hydroksylazy i liazy C17,20. Poprzez reakcje 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20 enzym ten przekształca pregnenolon i progesteron w prekursory testosteronu, DHEA i androstendion. Bez CYP17 androgeny nie powstają ani w jądrach, ani w nadnerczach, ani w tkance nowotworowej prostaty.
Na tym właśnie polega sens stosowania leku. Androgenowrażliwy rak gruczołu krokowego odpowiada na obniżenie stężenia androgenów, ale zwykła terapia deprywacji androgenowej — agoniści LHRH lub orchidektomia — usuwa wyłącznie źródło jądrowe. Abirateron ją uzupełnia i podczas leczenia agonistami LHRH lub po orchidektomii stężenie testosteronu w osoczu spada do wartości nieoznaczalnych dostępnymi testami komercyjnymi. Jednocześnie zablokowanie CYP17 nasila syntezę mineralokortykosteroidów w nadnerczach — to tłumaczy charakterystyczny profil działań niepożądanych.
Wskazania do stosowania
Wszystkie wskazania dotyczą dorosłych mężczyzn i zakładają jednoczesne przyjmowanie prednizonu lub prednizolonu. W nowo rozpoznanym hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z przerzutami (mHSPC) lek stosuje się razem z terapią deprywacji androgenowej.
Pozostałe dwa wskazania to przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (mCRPC). Lek podaje się mężczyznom bez objawów lub z objawami o niewielkim nasileniu, u których terapia deprywacji androgenowej okazała się nieskuteczna, a chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana, a także mężczyznom z progresją choroby w trakcie lub po chemioterapii zawierającej docetaksel.
Sposób stosowania i dawkowanie
Lek powinien zalecać lekarz o odpowiedniej specjalizacji. Schemat przyjmowania jest prosty w formie, ale wymaga dyscypliny: 1000 mg, czyli dwie tabletki po 500 mg, raz na dobę, razem z prednizonem lub prednizolonem — 5 mg na dobę w mHSPC i 10 mg na dobę w mCRPC. U pacjentów, u których nie wykonano kastracji chirurgicznej, kontynuuje się kastrację farmakologiczną analogami gonadoliberyny (LHRH).
- tabletki przyjmuje się co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub nie wcześniej niż 2 godziny po nim;
- tabletkę połyka się w całości i popija wodą, bez rozgryzania;
- przyjmowanie z pokarmem zwiększa całkowitą ekspozycję organizmu na abirateron, dlatego jest niedopuszczalne;
- aminotransferazy w surowicy oznacza się przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc;
- ciśnienie, stężenie potasu w surowicy i zatrzymanie płynów ocenia się co miesiąc, a przy istotnym ryzyku zastoinowej niewydolności serca — co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące;
- w hipokaliemii stężenie potasu utrzymuje się na poziomie nie niższym niż 4,0 mmol/l;
- przy toksyczności stopnia 3. i wyższego przyjmowanie wstrzymuje się do zmniejszenia objawów do stopnia 1. lub do wartości wyjściowych;
- pominiętej dawki dobowej nie podwaja się: następnego dnia wraca się do zwykłej dawki leku i kortykosteroidu.
Co robić w razie hepatotoksyczności
Jeżeli aktywność AlAT lub AspAT przekroczy górną granicę normy ponad 5-krotnie, przyjmowanie natychmiast się przerywa. Po normalizacji prób wątrobowych do wartości wyjściowych leczenie można kontynuować w zmniejszonej dawce 500 mg — jedna tabletka raz na dobę, przy czym aminotransferazy kontroluje się nie rzadziej niż raz na 2 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co miesiąc. Ponowny epizod hepatotoksyczności przy dawce 500 mg stanowi podstawę do zakończenia leczenia. Ciężka hepatotoksyczność ze wzrostem wskaźników ponad 20-krotnie powyżej normy oznacza ostateczne odstawienie: terapii się nie wznawia.
Wątroba, nerki i ograniczenia wiekowe
W łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (klasa A wg Childa-Pugha) dawka pozostaje bez zmian. W zaburzeniach umiarkowanych (klasa B) jednorazowe przyjęcie 1000 mg prowadzi do około czterokrotnego wzrostu całkowitej ekspozycji na abirateron, brak jest danych o dawkach wielokrotnych i brak zaleceń dotyczących modyfikacji dawki — stosowanie jest możliwe wyłącznie tam, gdzie korzyść wyraźnie przeważa nad ryzykiem. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby leku się nie stosuje. Niewydolność nerek nie wymaga modyfikacji dawki, jednak w jej ciężkiej postaci brak danych klinicznych i konieczna jest ostrożność. U dzieci i młodzieży stosowanie leku nie jest przewidziane.
Przeciwwskazania
Leku nie stosuje się w przypadku nadwrażliwości na octan abirateronu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą oraz w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby odpowiadających klasie C wg Childa-Pugha. Jest on również przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą być w ciąży.
Kolejne przeciwwskazanie dotyczy terapii skojarzonej: stosowanie Abiraterone Pharmascience z prednizonem lub prednizolonem jednocześnie z radem-223 (Ra-223) jest niedozwolone.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Z powodu zahamowania CYP17 rośnie stężenie mineralokortykosteroidów, a wraz z nim ryzyko nadciśnienia tętniczego, hipokaliemii i zatrzymania płynów. Obowiązkowy kortykosteroid hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego i sprawia, że reakcje te są rzadsze i słabsze. Przed rozpoczęciem leczenia ciśnienie, potas i zatrzymanie płynów doprowadza się do normy, niewydolność serca wyrównuje i optymalizuje pracę serca, a przy jej istotnym ryzyku rozważa się echokardiografię i inne badania czynności serca.
Szczególna ostrożność jest wymagana u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawnym zawałem mięśnia sercowego, arytmią komorową, a także w ciężkich zaburzeniach czynności nerek i podczas przyjmowania glikozydów nasercowych, przy których hipokaliemia jest niebezpieczna. Bezpieczeństwo leku nie zostało określone przy frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej 50% oraz w niewydolności serca o wysokiej klasie czynnościowej wg NYHA, ponieważ takich pacjentów nie włączano do badań III fazy. Znaczne pogorszenie czynności serca jest powodem do rozważenia przerwania terapii.
Dodatkowe ostrzeżenia
- po odstawieniu prednizonu lub prednizolonu obserwuje się pacjenta pod kątem objawów niewydolności nadnerczy;
- jeżeli abirateron jest kontynuowany po odstawieniu kortykosteroidu, monitoruje się objawy nadmiaru mineralokortykosteroidów;
- w sytuacjach wyjątkowego stresu może być konieczne zwiększenie dawki kortykosteroidu;
- w cukrzycy często kontroluje się stężenie glukozy we krwi, ponieważ glikokortykosteroidy nasilają hiperglikemię;
- możliwe są zmniejszenie gęstości tkanki kostnej, niedokrwistość i zaburzenia czynności seksualnych;
- opisano miopatię i rabdomiolizę, w tym z niewydolnością nerek, głównie w pierwszym miesiącu leczenia;
- po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby i piorunującego zapalenia wątroby, w tym zakończone zgonem;
- wcześniejsze leczenie ketokonazolem może osłabić odpowiedź na terapię.
Interakcje z innymi lekami
Jednoczesne przyjmowanie z pokarmem znacząco zwiększa wchłanianie octanu abirateronu, a jego bezpieczeństwo i skuteczność w takich warunkach nie zostały ustalone, dlatego leku nie przyjmuje się z jedzeniem. Przeciwny efekt dają silne induktory CYP3A4: u zdrowych ochotników otrzymujących ryfampicynę w dawce 600 mg na dobę przez 6 dni średnie AUC abirateronu w osoczu po pojedynczej dawce 1000 mg było niższe o 55%. Stąd zalecenie, by unikać fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu i preparatów dziurawca zwyczajnego, jeżeli nie ma alternatywy. Silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.
- abirateron hamuje CYP2D6: ekspozycja na dekstrometorfan wzrastała około 2,9-krotnie;
- dla substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym rozważa się zmniejszenie dawki — są to metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid;
- kodeina, oksykodon i tramadol wymagają CYP2D6 do wytworzenia metabolitów przeciwbólowych, dlatego ich działanie może ulec zmianie;
- abirateron hamuje także CYP2C8: AUC pioglitazonu zwiększało się o 46%, pacjentów przyjmujących substraty CYP2C8 o wąskim indeksie należy obserwować;
- metabolity abirateronu in vitro hamowały wątrobowy wychwyt przez transporter OATP1B1;
- terapia deprywacji androgenowej może wydłużać odstęp QT, dlatego konieczna jest ostrożność przy lekach antyarytmicznych klasy IA i III, metadonie, moksyfloksacynie i lekach przeciwpsychotycznych;
- spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA — jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Ciąża i karmienie piersią
Lek nie jest przeznaczony dla kobiet: brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży, kobietom w wieku rozrodczym się go nie przepisuje, a u ciężarnych i tych, u których ciąża jest możliwa, jest wprost przeciwwskazany. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na funkcje rozrodcze.
Praktyczna część tego rozdziału jest skierowana do pacjenta. Ponieważ nie wiadomo, czy abirateron i jego metabolity są wykrywane w nasieniu, podczas kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży należy stosować prezerwatywę. Jeżeli partnerka jest w wieku rozrodczym, prezerwatywę uzupełnia się inną skuteczną metodą antykoncepcji. U samców i samic szczurów lek wpływał na płodność, jednak zmiany te były w pełni odwracalne.
Działania niepożądane
Nie rzadziej niż u 10% pacjentów w badaniach III fazy obserwowano obrzęki obwodowe, hipokaliemię, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT. Za najistotniejsze pod względem następstw uznano choroby serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Bardzo często występowała także biegunka; często — posocznica, niewydolność serca, dławica piersiowa, migotanie przedsionków, tachykardia, hipertriglicerydemia, niestrawność, wysypka, krwiomocz i złamania; niezbyt często — niewydolność nadnerczy, miopatia i rabdomioliza; rzadko — piorunujące zapalenie wątroby i ostra niewydolność wątroby.
| Reakcja stopnia 3. | Odsetek pacjentów |
|---|---|
| Nadciśnienie tętnicze | 6% |
| Hipokaliemia | 5% |
| Zwiększenie AlAT i (lub) AspAT | 4% |
| Zakażenia dróg moczowych | 2% |
| Złamania | 2% |
| Obrzęki obwodowe | 1% |
| Niewydolność serca | 1% |
| Migotanie przedsionków | 1% |
Hepatotoksyczność stopnia 3.-4. występowała u około 6% pacjentów, z reguły w pierwszych 3 miesiącach leczenia; z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz lub zaburzeń czynności wątroby terapię przerywało 1,1% pacjentów wobec 0,6% w grupie placebo, nie odnotowano zgonów z tej przyczyny. Mechanizm hepatotoksyczności pozostaje nieznany. W grupie z nowotworem hormonowrażliwym nadciśnienie występowało wyraźnie częściej — u 36,7% pacjentów, a działania niepożądane ogólnie były częstsze i cięższe u mężczyzn w wieku 75 lat i starszych oraz przy wyjściowym stanie sprawności ECOG 2.
Przedawkowanie
Dane o przedawkowaniu octanu abirateronu u ludzi są ograniczone, nie ma swoistego antidotum. Leczenie w takiej sytuacji się przerywa i przechodzi do ogólnego postępowania podtrzymującego.
Obserwacja obejmuje kontrolę czynności serca pod kątem zaburzeń rytmu, ocenę stężenia potasu i objawów zatrzymania płynów, a także sprawdzenie czynności wątroby.
Jak otrzymać receptę na Abiraterone Pharmascience online
Abiraterone Pharmascience jest lekiem wydawanym na receptę, który zaleca lekarz odpowiedniej specjalizacji: ordynacja obejmuje dobór towarzyszącego kortykosteroidu, kontynuację terapii deprywacji androgenowej oraz plan regularnej kontroli prób wątrobowych, ciśnienia i potasu.
Konsultacja online pozwala omówić te kwestie zdalnie, również przy kontynuacji już dobranego schematu. Jeżeli lekarz potwierdzi wskazania, wystawia receptę elektroniczną umożliwiającą odbiór leku w aptece.
