Abiraterone Pharmascience: состав и форма выпуска
Препарат представляет собой таблетки для приёма внутрь с содержанием 500 мг абиратерона ацетата в каждой. Рекомендованная суточная доза набирается двумя такими таблетками и принимается за один раз.
Два компонента состава требуют внимания при некоторых состояниях. Препарат содержит лактозу и потому не подходит пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы типа Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы. Количество, соответствующее четырём таблеткам, содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия, что имеет значение при диете с ограничением соли.
Как действует Abiraterone Pharmascience
Абиратерона ацетат — пролекарство, которое в организме превращается в абиратерон, ингибитор биосинтеза андрогенов. Абиратерон избирательно подавляет активность CYP17 — фермента с двойной активностью 17α-гидроксилазы и C17,20-лиазы. Через реакции 17α-гидроксилирования и разрыва связи C17,20 этот фермент превращает прегненолон и прогестерон в предшественники тестостерона, ДГЭА и андростендион. Без CYP17 андрогены не образуются ни в яичках, ни в надпочечниках, ни в опухолевой ткани простаты.
В этом и заключается смысл назначения. Андрогенчувствительный рак предстательной железы отвечает на снижение уровня андрогенов, но привычная андрогенная депривация — агонисты ЛГРГ или орхиэктомия — убирает только яичковый источник. Абиратерон дополняет её, и на фоне агонистов ЛГРГ либо после орхиэктомии концентрация тестостерона в плазме падает до значений, не определяемых коммерческими тестами. Одновременно блокада CYP17 усиливает синтез минералокортикоидов в надпочечниках — этим объясняется характерный профиль нежелательных реакций.
Показания к применению
Все показания относятся к взрослым мужчинам и предполагают одновременный приём преднизона или преднизолона. При впервые выявленном гормоночувствительном раке предстательной железы высокого риска с метастазами (mHSPC) препарат применяют вместе с терапией андрогенной депривации.
Остальные два показания — это метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (mCRPC). Препарат назначают мужчинам без симптомов или с симптомами небольшой выраженности, у которых андрогенная депривация оказалась неуспешной, а химиотерапия клинически ещё не показана, а также мужчинам с прогрессированием болезни во время или после химиотерапии, содержащей доцетаксел.
Способ применения и дозировка
Рекомендовать препарат должен врач с соответствующей специализацией. Схема приёма проста по форме, но требует дисциплины: 1000 мг, то есть две таблетки по 500 мг, один раз в сутки, вместе с преднизоном или преднизолоном — 5 мг в сутки при mHSPC и 10 мг в сутки при mCRPC. Пациентам, не перенёсшим хирургическую кастрацию, продолжают фармакологическую кастрацию аналогами гонадолиберина (ЛГРГ).
- таблетки принимают не менее чем за 1 час до еды или не ранее чем через 2 часа после неё;
- таблетку глотают целиком и запивают водой, не разжёвывая;
- приём с пищей увеличивает общее воздействие абиратерона на организм, поэтому недопустим;
- аминотрансферазы сыворотки контролируют до начала лечения, каждые 2 недели первые 3 месяца, затем ежемесячно;
- давление, калий сыворотки и задержку жидкости оценивают ежемесячно, а при значимом риске застойной сердечной недостаточности — каждые 2 недели первые 3 месяца;
- при гипокалиемии уровень калия удерживают не ниже 4,0 ммоль/л;
- при токсичности 3 степени и выше приём приостанавливают до снижения симптомов до 1 степени или исходных значений;
- пропущенную суточную дозу не удваивают: на следующий день возвращаются к обычной дозе препарата и кортикостероида.
Что делать при гепатотоксичности
Если активность АлАТ или АсАТ превысит верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, приём немедленно прекращают. После нормализации печёночных проб до исходного уровня лечение можно продолжить в уменьшенной дозе 500 мг — одна таблетка один раз в сутки, при этом аминотрансферазы проверяют не реже одного раза в 2 недели в течение 3 месяцев, а затем ежемесячно. Повторный эпизод гепатотоксичности на дозе 500 мг служит основанием для прекращения лечения. Тяжёлая гепатотоксичность с повышением показателей более чем в 20 раз выше нормы означает окончательную отмену: терапию не возобновляют.
Печень, почки и возрастные ограничения
При лёгком нарушении функции печени (класс A по Чайлд-Пью) доза не меняется. При среднетяжёлом нарушении (класс B) однократный приём 1000 мг приводит примерно к четырёхкратному росту общего воздействия абиратерона, данных о многократных дозах нет, и рекомендации по коррекции дозы отсутствуют — применение возможно только там, где польза явно перевешивает риск. При тяжёлом нарушении функции печени препарат не используют. Почечная недостаточность коррекции дозы не требует, однако при её тяжёлой степени клинических данных нет и нужна осторожность. Для детей и подростков применение препарата не предусмотрено.
Противопоказания
Препарат не применяют при повышенной чувствительности к абиратерона ацетату или любому вспомогательному веществу и при тяжёлом нарушении функции печени, соответствующем классу C по Чайлд-Пью. Он также противопоказан женщинам, которые беременны или могут оказаться беременными.
Ещё одно противопоказание касается комбинированной терапии: применение Abiraterone Pharmascience с преднизоном или преднизолоном одновременно с радием-223 (Ra-223) не допускается.
Особые указания и меры предосторожности
Из-за подавления CYP17 растёт уровень минералокортикоидов, а вместе с ним — риск артериальной гипертензии, гипокалиемии и задержки жидкости. Обязательный кортикостероид тормозит выделение адренокортикотропного гормона и делает эти реакции реже и слабее. До начала лечения давление, калий и задержку жидкости приводят в норму, сердечную недостаточность компенсируют и оптимизируют работу сердца, а при её значимом риске рассматривают эхокардиографию и другие исследования сердечной функции.
Особая осторожность требуется пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, тяжёлой или нестабильной стенокардией, недавним инфарктом миокарда, желудочковой аритмией, а также при тяжёлом нарушении функции почек и при приёме сердечных гликозидов, на фоне которых опасна гипокалиемия. Безопасность препарата не определена при фракции выброса левого желудочка ниже 50% и при сердечной недостаточности высоких функциональных классов по NYHA, поскольку таких пациентов в исследования 3 фазы не включали. Значительное ухудшение функции сердца — повод обсудить отмену терапии.
Дополнительные предостережения
- при отмене преднизона или преднизолона наблюдают за признаками надпочечниковой недостаточности;
- если абиратерон продолжают после отмены кортикостероида, следят за симптомами избытка минералокортикоидов;
- в ситуациях исключительного стресса дозу кортикостероида может потребоваться увеличить;
- при сахарном диабете глюкозу крови контролируют часто, так как глюкокортикостероиды усиливают гипергликемию;
- возможны снижение плотности костной ткани, анемия и нарушения половой функции;
- описаны миопатия и рабдомиолиз, в том числе с почечной недостаточностью, преимущественно в первый месяц лечения;
- после выхода препарата на рынок сообщалось о редких случаях острой печёночной недостаточности и молниеносного гепатита, включая летальные;
- предшествующая терапия кетоконазолом может ослабить ответ на лечение.
Лекарственные взаимодействия
Совместный приём с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона ацетата, а его безопасность и эффективность в таких условиях не установлены, поэтому препарат с едой не принимают. Противоположный эффект дают сильные индукторы CYP3A4: у здоровых добровольцев, получавших рифампицин по 600 мг в сутки в течение 6 дней, среднее AUC абиратерона в плазме после однократной дозы 1000 мг было ниже на 55%. Отсюда рекомендация избегать фенитоина, карбамазепина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, фенобарбитала и препаратов зверобоя продырявленного, если альтернативы нет. Сильный ингибитор CYP3A4 кетоконазол клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона не оказал.
- абиратерон подавляет CYP2D6: экспозиция декстрометорфана возрастала примерно в 2,9 раза;
- для субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом рассматривают снижение дозы — это метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид;
- кодеин, оксикодон и трамадол нуждаются в CYP2D6 для образования обезболивающих метаболитов, поэтому их действие может измениться;
- абиратерон подавляет и CYP2C8: AUC пиоглитазона увеличивалось на 46%, за пациентами на субстратах CYP2C8 с узким индексом наблюдают;
- метаболиты абиратерона in vitro тормозили печёночный захват переносчиком OATP1B1;
- андрогенная депривация способна удлинять интервал QT, поэтому осторожность нужна с антиаритмиками классов IA и III, метадоном, моксифлоксацином и антипсихотиками;
- спиронолактон связывается с андрогенным рецептором и может повышать уровень ПСА — совместное применение не рекомендуется.
Беременность и грудное вскармливание
Препарат не предназначен для женщин: данных о применении у беременных нет, женщинам детородного возраста он не назначается, а беременным и тем, у кого беременность возможна, прямо противопоказан. Исследования на животных показали вредное влияние на репродуктивную функцию.
Практическая часть раздела адресована пациенту. Поскольку неизвестно, обнаруживаются ли абиратерон и его метаболиты в сперме, при половых контактах с беременной женщиной необходимо пользоваться презервативом. Если партнёрша находится в детородном возрасте, презерватив дополняют другим эффективным методом контрацепции. У самцов и самок крыс препарат влиял на фертильность, однако эти изменения были полностью обратимыми.
Побочные действия
Не реже чем у 10% пациентов в исследованиях 3 фазы отмечались периферические отёки, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыводящих путей и повышение активности АлАТ и/или АсАТ. Наиболее значимыми по последствиям названы заболевания сердца, гепатотоксичность, переломы и аллергический альвеолит. Очень часто наблюдалась также диарея; часто — сепсис, сердечная недостаточность, стенокардия, мерцательная аритмия, тахикардия, гипертриглицеридемия, диспепсия, сыпь, гематурия и переломы; нечасто — надпочечниковая недостаточность, миопатия и рабдомиолиз; редко — молниеносный гепатит и острая печёночная недостаточность.
| Реакция 3 степени | Доля пациентов |
|---|---|
| Артериальная гипертензия | 6% |
| Гипокалиемия | 5% |
| Повышение АлАТ и/или АсАТ | 4% |
| Инфекции мочевыводящих путей | 2% |
| Переломы | 2% |
| Периферические отёки | 1% |
| Сердечная недостаточность | 1% |
| Мерцательная аритмия | 1% |
Гепатотоксичность 3-4 степени возникала примерно у 6% пациентов, как правило в первые 3 месяца лечения; из-за повышения аминотрансфераз или нарушения функции печени терапию прекращали 1,1% пациентов против 0,6% на плацебо, летальных исходов по этой причине не зафиксировано. Механизм гепатотоксичности остаётся неизвестным. В группе с гормоночувствительной опухолью гипертензия встречалась заметно чаще — у 36,7% пациентов, а нежелательные реакции в целом были чаще и тяжелее у мужчин 75 лет и старше и при исходном статусе ECOG 2.
Передозировка
Сведения о передозировке абиратерона ацетата у человека ограничены, специфического антидота нет. Лечение в такой ситуации прекращают и переходят к общей поддерживающей терапии.
Наблюдение включает контроль сердечной деятельности на предмет нарушений ритма, оценку уровня калия и признаков задержки жидкости, а также проверку функции печени.
Как получить рецепт на Abiraterone Pharmascience онлайн
Abiraterone Pharmascience — рецептурный препарат, который рекомендует врач соответствующей специализации: назначение включает подбор сопутствующего кортикостероида, продолжение андрогенной депривации и план регулярного контроля печёночных проб, давления и калия.
Онлайн-консультация позволяет обсудить эти вопросы дистанционно, в том числе при продолжении уже подобранной схемы. Если врач подтверждает показания, он выписывает электронный рецепт для получения препарата в аптеке.
