Abiraterone Krka: skład i postać farmaceutyczna
Postacią farmaceutyczną leku są tabletki. Substancją czynną jest octan abirateronu, a jego zawartość w jednej tabletce wynosi 500 mg. Dawkę dobową tworzą dwie tabletki, dlatego opakowanie przewidziano na długotrwałe, nieprzerwane przyjmowanie.
Spośród substancji pomocniczych znaczenie kliniczne mają dwie. Pierwsza to laktoza: przy rzadkiej dziedzicznej nietolerancji galaktozy, niedoborze laktazy typu Lapp lub zespole złego wchłaniania glukozy i galaktozy leku tego nie należy stosować. Druga to sód: jego zawartość w ilości odpowiadającej czterem tabletkom przekracza 1 mmol (27,2 mg), co uwzględnia się przy diecie niskosodowej.
Jak działa Abiraterone Krka
Substancja czynna jest prolekiem: po dostaniu się do organizmu octan abirateronu przekształca się w abirateron, który hamuje biosyntezę androgenów. Celem działania jest enzym CYP17, łączący aktywność 17α-hydroksylazy i liazy C17,20. To właśnie CYP17 przekształca pregnenolon i progesteron w prekursory testosteronu — DHEA i androstendion, a bez niego synteza androgenów jest niemożliwa ani w jądrach, ani w nadnerczach, ani w tkance nowotworowej gruczołu krokowego.
Hormonowrażliwy nowotwór prostaty odpowiada na obniżenie stężenia androgenów i na tym opiera się cała terapia hormonalna. Jednak agoniści LHRH i orchiektomia wyłączają wyłącznie jądrowe źródło hormonów, podczas gdy nadnercza i sam nowotwór nadal je wytwarzają. Abirateron blokuje również te źródła: stosowany razem z agonistami LHRH lub po orchiektomii obniża stężenie testosteronu w osoczu do wartości, których komercyjne testy już nie wykrywają. Ubocznym skutkiem zablokowania CYP17 jest nasilone wytwarzanie mineralokortykosteroidów przez nadnercza.
Wskazania do stosowania
Wskazania sformułowano dla dorosłych mężczyzn i we wszystkich przypadkach lek stosuje się w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem. W nowo rozpoznanym hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z przerzutami (mHSPC) abirateron dołącza się do terapii deprywacji androgenowej.
W przerzutowym opornym na kastrację raku gruczołu krokowego (mCRPC) przewidziano dwie sytuacje kliniczne. Pierwsza to mężczyźni bez objawów lub z objawami o nieznacznym albo niewielkim nasileniu, u których deprywacja androgenowa okazała się nieskuteczna, a wskazań do chemioterapii klinicznie jeszcze nie ma. Druga to mężczyźni z progresją choroby w trakcie lub po chemioterapii zawierającej docetaksel.
Sposób stosowania i dawkowanie
Lek powinien zalecać lekarz o odpowiedniej specjalizacji. Dawka dobowa wynosi 1000 mg — dwie tabletki po 500 mg, przyjmowane jednorazowo raz na dobę. Dołącza się do niej kortykosteroid: 5 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę w mHSPC i 10 mg na dobę w mCRPC. Jeśli pacjent nie przeszedł kastracji chirurgicznej, kastrację farmakologiczną analogami gonadoliberyny (LHRH) w trakcie leczenia kontynuuje się.
Tabletki połyka się w całości i popija wodą, zachowując odstęp: co najmniej godzinę przed posiłkiem albo co najmniej dwie godziny po nim. Przyjmowanie razem z pokarmem znacznie zwiększa całkowitą ekspozycję organizmu na abirateron, dlatego zasada ta jest zasadnicza. Pominiętej dawki dobowej leku i kortykosteroidu nie uzupełnia się — następnego dnia po prostu wraca się do zwykłej dawki.
Regularne kontrole w trakcie terapii
- aktywność aminotransferaz w surowicy oznacza się przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc;
- ciśnienie tętnicze, stężenie potasu w surowicy i zatrzymanie płynów ocenia się raz w miesiącu;
- przy istotnym ryzyku zastoinowej niewydolności serca te same parametry sprawdza się co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, dalej co miesiąc;
- przy hipokaliemii wyjściowej lub powstałej w trakcie terapii stężenie potasu utrzymuje się na poziomie nie niższym niż 4,0 mmol/l;
- przy toksyczności stopnia 3. i wyższego leczenie wstrzymuje się do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1. lub wartości wyjściowych.
Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności narządów
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT o ponad 5 razy powyżej górnej granicy normy wymaga natychmiastowego przerwania leczenia. Wznowić je można dopiero po powrocie prób wątrobowych do wartości wyjściowych i już w zmniejszonej dawce 500 mg (jedna tabletka) raz na dobę, z kontrolą aminotransferaz nie rzadziej niż raz na 2 tygodnie przez 3 miesiące. Jeśli hepatotoksyczność powraca przy dawce 500 mg, terapię się kończy; przy zwiększeniu wskaźników o ponad 20 razy powyżej normy leczenie przerywa się ostatecznie i nie wznawia. Łagodne zaburzenie czynności wątroby (klasa A wg Childa-Pugha) nie wymaga modyfikacji dawki; przy zaburzeniu umiarkowanym (klasa B) ekspozycja na abirateron zwiększa się około 4-krotnie, zaleceń dotyczących dawki brak, a stosowanie jest uzasadnione wyłącznie przy wyraźnej przewadze korzyści nad ryzykiem; przy zaburzeniu ciężkim (klasa C) leku się nie stosuje. Niewydolność nerek nie wymaga modyfikacji dawki, ale przy jej ciężkim stopniu potrzebna jest ostrożność. W praktyce pediatrycznej lek nie jest stosowany.
Przeciwwskazania
Bezwzględnymi przeciwwskazaniami są nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy oraz ciężkie zaburzenie czynności wątroby klasy C wg Childa-Pugha. Lek jest również przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub u których ciąża jest prawdopodobna.
Ponadto zabronione jest łączenie Abiraterone Krka z prednizonem lub prednizolonem w trakcie stosowania radu-223 (Ra-223) — takie połączenie w ulotce wprost nazwano przeciwwskazanym.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Zahamowanie CYP17 zwiększa stężenie mineralokortykosteroidów, a wraz z nim ryzyko nadciśnienia tętniczego, hipokaliemii i zatrzymania płynów. Obowiązkowy kortykosteroid hamuje wytwarzanie hormonu adrenokortykotropowego i tym samym sprawia, że reakcje te są rzadsze i łagodniejsze. Przed rozpoczęciem terapii nadciśnienie, hipokaliemię i zatrzymanie płynów koryguje się, niewydolność serca wyrównuje, a przy jej istotnym ryzyku — na przykład przy niewydolności serca w wywiadzie, niekontrolowanym nadciśnieniu lub chorobie niedokrwiennej serca — rozważa się echokardiografię i inne badania czynności serca.
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe
Pacjentów z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawnym zawałem mięśnia sercowego, komorowymi zaburzeniami rytmu, frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 50% oraz niewydolnością serca o wysokich klasach czynnościowych wg NYHA nie włączano do badań III fazy, dlatego bezpieczeństwo leku w tych grupach nie zostało określone. Ostrożność jest potrzebna również u osób, u których choroby współistniejące mogą ulec pogorszeniu wskutek wzrostu ciśnienia, hipokaliemii (na przykład w trakcie stosowania glikozydów nasercowych) lub zatrzymania płynów, a także przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek. Przy znacznym pogorszeniu czynności serca rozważa się przerwanie leczenia.
O czym jeszcze warto wiedzieć
- po odstawieniu prednizonu lub prednizolonu obserwuje się objawy niewydolności kory nadnerczy, a przy kontynuowaniu abirateronu — objawy nadmiaru mineralokortykosteroidów;
- w sytuacji wyjątkowego stresu może być konieczne zwiększenie dawki kortykosteroidu przed sytuacją stresową, w jej trakcie i po niej;
- glikokortykosteroidy mogą nasilać hiperglikemię, dlatego przy cukrzycy stężenie glukozy we krwi kontroluje się często;
- u mężczyzn z przerzutowym opornym na kastrację rakiem możliwe są zmniejszenie gęstości tkanki kostnej, niedokrwistość i zaburzenia czynności seksualnych;
- opisano przypadki miopatii, a u części pacjentów rabdomiolizę z niewydolnością nerek, głównie w pierwszym miesiącu leczenia;
- wcześniejsze leczenie ketokonazolem może osłabić odpowiedź na terapię;
- bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania z chemioterapią cytotoksyczną nie ustalono;
- wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie występuje lub jest nieistotny.
Interakcje z innymi lekami
Pierwsza interakcja nie jest lekowa, lecz pokarmowa: pokarm znacznie nasila wchłanianie octanu abirateronu, a bezpieczeństwa i skuteczności przyjmowania z posiłkiem nie ustalono, dlatego takie przyjmowanie jest zabronione. Dalej następują silne induktory CYP3A4. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników wcześniejsze podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg na dobę przez 6 dni zmniejszało średnie AUC abirateronu w osoczu o 55%. Dlatego fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu i dziurawca zwyczajnego w trakcie terapii się unika, o ile nie ma alternatywy. Ketokonazol jako silny inhibitor CYP3A4 nie wpływał w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę abirateronu.
W odwrotnym kierunku abirateron działa jako inhibitor CYP2D6 i CYP2C8. Ekspozycja na dekstrometorfan przy jednoczesnym stosowaniu zwiększała się około 2,9 raza, dlatego w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym — metoprololu, propranololu, dezypraminy, wenlafaksyny, haloperidolu, rysperydonu, propafenonu, flekainidu, a także kodeiny, oksykodonu i tramadolu — zalecana jest ostrożność i rozważa się zmniejszenie dawki. AUC pioglitazonu, substratu CYP2C8, zwiększało się o 46%. Ponieważ sama deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, ostrożność jest wymagana przy lekach przeciwarytmicznych klasy IA i III, metadonie, moksyfloksacynie i lekach przeciwpsychotycznych. Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA, dlatego jego jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Ciąża i karmienie piersią
Rozdział dotyczy leku, który u kobiet nie jest stosowany w ogóle. Danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży brak; kobietom w wieku rozrodczym Abiraterone Krka nie jest przepisywany, a u kobiet w ciąży i mogących zajść w ciążę jest przeciwwskazany. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na czynność rozrodczą.
Wymagania dotyczące antykoncepcji skierowane są do pacjenta-mężczyzny. Nie wiadomo, czy abirateron i jego metabolity są wykrywane w nasieniu, dlatego przy aktywności seksualnej z kobietą w ciąży konieczna jest prezerwatywa, a jeśli partnerka jest w wieku rozrodczym — prezerwatywa w połączeniu z inną skuteczną metodą antykoncepcji. U szczurów obu płci abirateron wpływał na płodność, jednak działanie to było całkowicie przemijające.
Działania niepożądane
Według zbiorczych danych z badań III fazy nie rzadziej niż u 10% pacjentów występowały obrzęki obwodowe, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT. Osobno wyodrębniono najistotniejsze problemy: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Reakcje mineralokortykosteroidowe występowały częściej niż w grupie placebo: hipokaliemia u 18% wobec 8%, nadciśnienie u 22% wobec 16%, obrzęki u 23% wobec 17%; z reguły udawało się je skutecznie leczyć, a towarzyszący kortykosteroid zmniejszał ich częstość i nasilenie.
- bardzo często: zakażenia dróg moczowych, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, biegunka, obrzęki obwodowe, zwiększenie AlAT i AspAT;
- często: posocznica, niewydolność serca, dławica piersiowa, migotanie przedsionków, tachykardia, hipertriglicerydemia, niestrawność, wysypka, krwiomocz, złamania;
- niezbyt często: niewydolność kory nadnerczy, inne zaburzenia rytmu, miopatia, rabdomioliza;
- rzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, piorunujące zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby;
- częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne, zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QT.
Reakcje stopnia 3. występowały z następującą częstością: nadciśnienie u 6%, hipokaliemia u 5%, zwiększenie AlAT i (lub) AspAT u 4%, zakażenia dróg moczowych i złamania u 2%. Hepatotoksyczność stopnia 3.-4. odnotowano u około 6% pacjentów, najczęściej w pierwszych 3 miesiącach leczenia, i była ona przyczyną rezygnacji z terapii u 1,1% wobec 0,6% w grupie placebo; przypadków zgonu z jej powodu nie zarejestrowano. U pacjentów powyżej 75. roku życia oraz przy wyjściowym stanie sprawności ECOG 2 działania niepożądane występowały częściej i miały cięższy przebieg.
Przedawkowanie
Doświadczenie dotyczące przedawkowania octanu abirateronu u człowieka jest ograniczone, a swoista odtrutka nie istnieje. Pierwszym krokiem jest przerwanie przyjmowania leku i przejście do ogólnego leczenia podtrzymującego.
Obserwacja skierowana jest przede wszystkim na serce i elektrolity: kontroluje się rytm serca pod kątem zaburzeń rytmu, stężenie potasu oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zatrzymania płynów. Dodatkowo ocenia się czynność wątroby.
Jak otrzymać receptę na Abiraterone Krka online
Abiraterone Krka jest wydawany na receptę i powinien być przepisywany przez lekarza odpowiedniej specjalizacji: terapia wymaga towarzyszącego kortykosteroidu, kontynuowania deprywacji androgenowej oraz regularnej kontroli prób wątrobowych, ciśnienia i potasu. Wszystko to lekarz omawia indywidualnie.
Konsultacja online daje możliwość omówienia rozpoczęcia lub kontynuacji leczenia zdalnie, a przy istniejących wskazaniach lekarz wystawia receptę elektroniczną, którą można zrealizować w aptece.
