Abiraterone Krka: склад і форма випуску
Лікарська форма препарату — таблетки. Діючою речовиною слугує абіратерону ацетат, його вміст в одній таблетці становить 500 мг. Добову дозу набирають двома таблетками, тому упаковка розрахована на тривале безперервне приймання.
З допоміжних речовин клінічне значення мають дві. Перша — лактоза: при рідкісній спадковій непереносимості галактози, дефіциті лактази типу Лаппа або синдромі мальабсорбції глюкози і галактози цей препарат застосовувати не слід. Друга — натрій: його вміст у кількості, що відповідає чотирьом таблеткам, перевищує 1 ммоль (27,2 мг), що враховують при низькосольовій дієті.
Як діє Abiraterone Krka
Діюча речовина є проліками: потрапляючи в організм, абіратерону ацетат перетворюється на абіратерон, який пригнічує біосинтез андрогенів. Мішенню слугує фермент CYP17, що поєднує активність 17α-гідроксилази і C17,20-ліази. Саме CYP17 переводить прегненолон і прогестерон у попередники тестостерону — ДГЕА та андростендіон, і без нього синтез андрогенів неможливий ані в яєчках, ані в надниркових залозах, ані в пухлинній тканині передміхурової залози.
Гормоночутлива пухлина простати реагує на зниження рівня андрогенів, і на цьому побудована вся гормональна терапія. Але агоністи ЛГРГ і орхіектомія вимикають лише яєчкове джерело гормонів, тоді як надниркові залози і сама пухлина продовжують їх виробляти. Абіратерон блокує і ці джерела: застосовуваний разом з агоністами ЛГРГ або після орхіектомії, він знижує концентрацію тестостерону в плазмі до рівня, який комерційні тести вже не визначають. Побічний результат блокади CYP17 — посилена продукція мінералокортикоїдів наднирковими залозами.
Показання до застосування
Показання сформульовані для дорослих чоловіків, і в усіх випадках препарат застосовується в комбінації з преднізоном або преднізолоном. При вперше діагностованому гормоночутливому раку передміхурової залози високого ризику з метастазами (mHSPC) абіратерон приєднують до терапії андрогенної депривації.
При метастатичному кастраційно-резистентному раку передміхурової залози (mCRPC) передбачені дві клінічні ситуації. Перша — чоловіки без симптомів або із симптомами незначної чи слабкої вираженості, у яких андрогенна депривація виявилася неефективною, а показань до хіміотерапії клінічно ще немає. Друга — чоловіки з прогресуванням захворювання під час або після хіміотерапії, що містить доцетаксел.
Спосіб застосування та дозування
Препарат має рекомендувати лікар з відповідною спеціалізацією. Добова доза становить 1000 мг — дві таблетки по 500 мг, які приймають за один раз один раз на добу. До неї додають кортикостероїд: 5 мг преднізону або преднізолону на добу при mHSPC і 10 мг на добу при mCRPC. Якщо пацієнт не переніс хірургічну кастрацію, фармакологічну кастрацію аналогами гонадоліберину (ЛГРГ) під час лікування продовжують.
Таблетки ковтають цілими і запивають водою, дотримуючись інтервалу: не менше години до їди або не менше двох годин після. Спільне приймання з їжею помітно підвищує загальний вплив абіратерону на організм, тому це правило принципове. Пропущену добову дозу препарату і кортикостероїду не заповнюють — наступного дня просто повертаються до звичайної дози.
Регулярний контроль під час терапії
- активність амінотрансфераз сироватки визначають до початку лікування, кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців, потім щомісяця;
- артеріальний тиск, калій сироватки і затримку рідини оцінюють раз на місяць;
- при значущому ризику застійної серцевої недостатності ті самі параметри перевіряють кожні 2 тижні перші 3 місяці, далі щомісяця;
- при вихідній або спричиненій терапією гіпокаліємії рівень калію утримують не нижче 4,0 ммоль/л;
- при токсичності 3 ступеня і вище лікування призупиняють до зниження симптомів до 1 ступеня або вихідних значень.
Гепатотоксичність і порушення функції органів
Підвищення активності АлАТ або АсАТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми потребує негайної зупинки лікування. Відновити його можна тільки після повернення печінкових проб до вихідних значень і вже у зменшеній дозі 500 мг (одна таблетка) один раз на добу, з контролем амінотрансфераз не рідше ніж раз на 2 тижні протягом 3 місяців. Якщо гепатотоксичність повертається на дозі 500 мг, терапію припиняють; при підвищенні показників більш ніж у 20 разів вище норми лікування припиняють остаточно і не відновлюють. Легке порушення функції печінки (клас A за Чайлд-П'ю) корекції дози не потребує; при середньотяжкому порушенні (клас B) експозиція абіратерону зростає приблизно в 4 рази, рекомендацій щодо дози немає, і застосування виправдане лише за явної переваги користі над ризиком; при тяжкому порушенні (клас C) препарат не використовують. Ниркова недостатність корекції дози не потребує, але при тяжкому її ступені потрібна обережність. У педіатричній практиці препарат не застосовується.
Протипоказання
Абсолютними протипоказаннями є підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого допоміжного компонента і тяжке порушення функції печінки класу C за Чайлд-П'ю. Препарат також протипоказаний жінкам, які вагітні або в яких вагітність імовірна.
Крім того, заборонене поєднання Abiraterone Krka з преднізоном або преднізолоном на тлі застосування радію-223 (Ra-223) — таку комбінацію в інструкції прямо названо протипоказаною.
Особливі вказівки та запобіжні заходи
Пригнічення CYP17 підвищує рівень мінералокортикоїдів, а з ним — ризик артеріальної гіпертензії, гіпокаліємії та затримки рідини. Обов'язковий кортикостероїд пригнічує вироблення адренокортикотропного гормону і тим самим робить ці реакції рідшими та м'якшими. Перед початком терапії гіпертензію, гіпокаліємію і затримку рідини коригують, серцеву недостатність компенсують, а при її значущому ризику — наприклад, при серцевій недостатності в анамнезі, неконтрольованій гіпертензії або ішемічній хворобі серця — розглядають ехокардіографію та інші дослідження функції серця.
Серцево-судинна безпека
Пацієнтів з тяжкою або нестабільною стенокардією, нещодавнім інфарктом міокарда, шлуночковими аритміями, фракцією викиду лівого шлуночка нижче 50% і серцевою недостатністю високих функціональних класів за NYHA до досліджень 3 фази не включали, тому безпека препарату в них не визначена. Обережність потрібна й тим, чиї супутні захворювання можуть погіршитися від підйому тиску, гіпокаліємії (наприклад, на тлі серцевих глікозидів) або затримки рідини, а також при тяжкому порушенні функції нирок. При значному погіршенні серцевої функції обговорюють відміну лікування.
Про що ще важливо знати
- після відміни преднізону або преднізолону спостерігають за симптомами надниркової недостатності, а при продовженні абіратерону — за ознаками надлишку мінералокортикоїдів;
- при винятковому стресі може знадобитися збільшення дози кортикостероїду до, під час і після стресової ситуації;
- глюкокортикостероїди здатні посилювати гіперглікемію, тому при цукровому діабеті глюкозу крові контролюють часто;
- у чоловіків з метастатичним кастраційно-резистентним раком можливі зниження щільності кісткової тканини, анемія та порушення статевої функції;
- описані випадки міопатії, а в частини пацієнтів — рабдоміоліз з нирковою недостатністю, переважно в перший місяць лікування;
- попереднє лікування кетоконазолом може послабити відповідь на терапію;
- безпеку та ефективність одночасного застосування з цитотоксичною хіміотерапією не встановлено;
- вплив на здатність керувати транспортом і працювати з механізмами відсутній або незначний.
Лікарські взаємодії
Перша взаємодія — не лікарська, а харчова: їжа значно посилює всмоктування абіратерону ацетату, а безпеку та ефективність приймання з їжею не встановлено, тому таке приймання заборонене. Далі йдуть сильні індуктори CYP3A4. У фармакокінетичному дослідженні у здорових добровольців попереднє приймання рифампіцину по 600 мг на добу протягом 6 днів зменшувало середнє AUC абіратерону в плазмі на 55%. Тому фенітоїну, карбамазепіну, рифампіцину, рифабутину, рифапентину, фенобарбіталу і звіробою звичайного під час терапії уникають, якщо немає альтернативи. Кетоконазол як сильний інгібітор CYP3A4 клінічно значуще на фармакокінетику абіратерону не впливав.
У зворотному напрямку абіратерон виступає інгібітором CYP2D6 і CYP2C8. Експозиція декстрометорфану при спільному застосуванні зростала приблизно в 2,9 раза, тому для субстратів CYP2D6 з вузьким терапевтичним індексом — метопрололу, пропранололу, дезипраміну, венлафаксину, галоперидолу, рисперидону, пропафенону, флекаїніду, а також кодеїну, оксикодону і трамадолу — рекомендована обережність і розглядається зниження дози. AUC піоглітазону, субстрату CYP2C8, збільшувалося на 46%. Оскільки сама андрогенна депривація може подовжувати інтервал QT, обережність потрібна з антиаритмічними засобами класів IA і III, метадоном, моксифлоксацином та антипсихотиками. Спіронолактон зв'язується з андрогенним рецептором і здатний підвищувати рівень ПСА, тому його спільне застосування не рекомендується.
Вагітність і грудне вигодовування
Розділ стосується препарату, який у жінок не застосовується взагалі. Даних про застосування у вагітних немає; жінкам дітородного віку Abiraterone Krka не призначають, а вагітним і здатним завагітніти він протипоказаний. У дослідженнях на тваринах виявлено шкідливий вплив на репродуктивну функцію.
Вимоги до контрацепції адресовані пацієнту-чоловіку. Невідомо, чи визначаються абіратерон і його метаболіти у спермі, тому при статевій активності з вагітною жінкою необхідний презерватив, а якщо партнерка перебуває в дітородному віці — презерватив у поєднанні з іншим ефективним методом контрацепції. У щурів обох статей абіратерон впливав на фертильність, однак цей ефект був цілком минущим.
Побічні дії
За об'єднаними даними досліджень 3 фази, не рідше ніж у 10% пацієнтів виникали периферичні набряки, гіпокаліємія, артеріальна гіпертензія, інфекції сечовивідних шляхів і підвищення активності АлАТ та/або АсАТ. Окремо виділені найзначущіші проблеми: захворювання серця, гепатотоксичність, переломи та алергічний альвеоліт. Мінералокортикоїдні реакції траплялися частіше, ніж на плацебо: гіпокаліємія у 18% проти 8%, гіпертензія у 22% проти 16%, набряки у 23% проти 17%; як правило, їх вдавалося успішно лікувати, а супутній кортикостероїд зменшував їх частоту і тяжкість.
- дуже часто: інфекції сечовивідних шляхів, гіпокаліємія, артеріальна гіпертензія, діарея, периферичні набряки, підвищення АлАТ і АсАТ;
- часто: сепсис, серцева недостатність, стенокардія, миготлива аритмія, тахікардія, гіпертригліцеридемія, диспепсія, висип, гематурія, переломи;
- нечасто: надниркова недостатність, інші аритмії, міопатія, рабдоміоліз;
- рідко: алергічний альвеоліт, блискавичний гепатит, гостра печінкова недостатність;
- частота невідома: анафілактичні реакції, інфаркт міокарда, подовження інтервалу QT.
Реакції 3 ступеня траплялися з такою частотою: гіпертензія у 6%, гіпокаліємія у 5%, підвищення АлАТ та/або АсАТ у 4%, інфекції сечовивідних шляхів і переломи у 2%. Гепатотоксичність 3-4 ступеня відзначалася приблизно у 6% пацієнтів, найчастіше в перші 3 місяці лікування, і слугувала причиною відмови від терапії у 1,1% проти 0,6% на плацебо; смертельних наслідків через неї не зареєстровано. У пацієнтів старше 75 років і при вихідному статусі ECOG 2 небажані реакції виникали частіше і перебігали тяжче.
Передозування
Досвід передозування абіратерону ацетату в людини обмежений, і специфічного антидоту не існує. Першим кроком стає припинення приймання препарату і перехід до загального підтримувального лікування.
Спостереження спрямоване насамперед на серце та електроліти: контролюють серцевий ритм щодо аритмій, рівень калію та об'єктивні і суб'єктивні ознаки затримки рідини. Додатково оцінюють функцію печінки.
Як отримати рецепт на Abiraterone Krka онлайн
Abiraterone Krka відпускається за рецептом і має призначатися лікарем відповідної спеціалізації: терапія потребує супутнього кортикостероїду, продовження андрогенної депривації та регулярного контролю печінкових проб, тиску і калію. Усе це лікар обговорює індивідуально.
Онлайн-консультація дає можливість обговорити призначення або продовження лікування дистанційно, а за наявності показань лікар оформлює електронний рецепт, який можна використати в аптеці.
