Abiraterone Krka: состав и форма выпуска
Лекарственная форма препарата — таблетки. Действующим веществом служит абиратерона ацетат, его содержание в одной таблетке составляет 500 мг. Суточную дозу набирают двумя таблетками, поэтому упаковка рассчитана на длительный непрерывный приём.
Из вспомогательных веществ клиническое значение имеют два. Первое — лактоза: при редкой наследственной непереносимости галактозы, дефиците лактазы типа Лаппа или синдроме мальабсорбции глюкозы и галактозы этот препарат применять не следует. Второе — натрий: его содержание в количестве, соответствующем четырём таблеткам, превышает 1 ммоль (27,2 мг), что учитывают при низкосолевой диете.
Как действует Abiraterone Krka
Действующее вещество представляет собой пролекарство: попадая в организм, абиратерона ацетат превращается в абиратерон, который подавляет биосинтез андрогенов. Мишенью служит фермент CYP17, сочетающий активность 17α-гидроксилазы и C17,20-лиазы. Именно CYP17 переводит прегненолон и прогестерон в предшественники тестостерона — ДГЭА и андростендион, и без него синтез андрогенов невозможен ни в яичках, ни в надпочечниках, ни в опухолевой ткани предстательной железы.
Гормоночувствительная опухоль простаты реагирует на снижение уровня андрогенов, и на этом построена вся гормональная терапия. Но агонисты ЛГРГ и орхиэктомия выключают только яичковый источник гормонов, тогда как надпочечники и сама опухоль продолжают их вырабатывать. Абиратерон блокирует и эти источники: применяемый вместе с агонистами ЛГРГ или после орхиэктомии, он снижает концентрацию тестостерона в плазме до уровня, который коммерческие тесты уже не определяют. Побочный результат блокады CYP17 — усиленная продукция минералокортикоидов надпочечниками.
Показания к применению
Показания сформулированы для взрослых мужчин, и во всех случаях препарат применяется в комбинации с преднизоном или преднизолоном. При впервые диагностированном гормоночувствительном раке предстательной железы высокого риска с метастазами (mHSPC) абиратерон присоединяют к терапии андрогенной депривации.
При метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (mCRPC) предусмотрены две клинические ситуации. Первая — мужчины без симптомов или с симптомами незначительной либо слабой выраженности, у которых андрогенная депривация оказалась неэффективной, а показаний к химиотерапии клинически ещё нет. Вторая — мужчины с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, содержащей доцетаксел.
Способ применения и дозировка
Препарат должен рекомендовать врач с соответствующей специализацией. Суточная доза составляет 1000 мг — две таблетки по 500 мг, принимаемые за один приём один раз в день. К ней добавляют кортикостероид: 5 мг преднизона или преднизолона в сутки при mHSPC и 10 мг в сутки при mCRPC. Если пациент не перенёс хирургическую кастрацию, фармакологическую кастрацию аналогами гонадолиберина (ЛГРГ) во время лечения продолжают.
Таблетки глотают целиком и запивают водой, соблюдая интервал: не менее часа до еды либо не менее двух часов после. Совместный приём с пищей заметно повышает общее воздействие абиратерона на организм, поэтому это правило принципиально. Пропущенную суточную дозу препарата и кортикостероида не восполняют — на следующий день просто возвращаются к обычной дозе.
Регулярный контроль во время терапии
- активность аминотрансфераз сыворотки определяют до начала лечения, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем ежемесячно;
- артериальное давление, калий сыворотки и задержку жидкости оценивают раз в месяц;
- при значимом риске застойной сердечной недостаточности те же параметры проверяют каждые 2 недели первые 3 месяца, далее ежемесячно;
- при исходной или возникшей на терапии гипокалиемии уровень калия удерживают не ниже 4,0 ммоль/л;
- при токсичности 3 степени и выше лечение приостанавливают до снижения симптомов до 1 степени или исходных значений.
Гепатотоксичность и нарушения функции органов
Повышение активности АлАТ или АсАТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы требует немедленной остановки лечения. Возобновить его можно только после возвращения печёночных проб к исходным значениям и уже в уменьшенной дозе 500 мг (одна таблетка) один раз в сутки, с контролем аминотрансфераз не реже чем раз в 2 недели на протяжении 3 месяцев. Если гепатотоксичность возвращается на дозе 500 мг, терапию прекращают; при повышении показателей более чем в 20 раз выше нормы лечение прекращают окончательно и не возобновляют. Лёгкое нарушение функции печени (класс A по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требует; при среднетяжёлом нарушении (класс B) экспозиция абиратерона возрастает примерно в 4 раза, рекомендаций по дозе нет, и применение оправдано лишь при явном перевесе пользы над риском; при тяжёлом нарушении (класс C) препарат не используют. Почечная недостаточность коррекции дозы не требует, но при тяжёлой её степени нужна осторожность. В педиатрической практике препарат не применяется.
Противопоказания
Абсолютными противопоказаниями являются повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту и тяжёлое нарушение функции печени класса C по Чайлд-Пью. Препарат также противопоказан женщинам, которые беременны или у которых беременность вероятна.
Кроме того, запрещено сочетание Abiraterone Krka с преднизоном или преднизолоном на фоне применения радия-223 (Ra-223) — такая комбинация в инструкции прямо названа противопоказанной.
Особые указания и меры предосторожности
Подавление CYP17 повышает уровень минералокортикоидов, а с ним — риск артериальной гипертензии, гипокалиемии и задержки жидкости. Обязательный кортикостероид подавляет выработку адренокортикотропного гормона и тем самым делает эти реакции реже и мягче. Перед началом терапии гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости корректируют, сердечную недостаточность компенсируют, а при её значимом риске — например, при сердечной недостаточности в анамнезе, неконтролируемой гипертензии или ишемической болезни сердца — рассматривают эхокардиографию и другие исследования функции сердца.
Сердечно-сосудистая безопасность
Пациенты с тяжёлой или нестабильной стенокардией, недавним инфарктом миокарда, желудочковыми аритмиями, фракцией выброса левого желудочка ниже 50% и сердечной недостаточностью высоких функциональных классов по NYHA в исследования 3 фазы не включались, поэтому безопасность препарата у них не определена. Осторожность нужна и тем, чьи сопутствующие заболевания могут ухудшиться от подъёма давления, гипокалиемии (например, на фоне сердечных гликозидов) или задержки жидкости, а также при тяжёлом нарушении функции почек. При значительном ухудшении сердечной функции обсуждают отмену лечения.
О чём ещё важно знать
- после отмены преднизона или преднизолона наблюдают за симптомами надпочечниковой недостаточности, а при продолжении абиратерона — за признаками избытка минералокортикоидов;
- при исключительном стрессе может потребоваться увеличение дозы кортикостероида до, во время и после стрессовой ситуации;
- глюкокортикостероиды способны усиливать гипергликемию, поэтому при сахарном диабете глюкозу крови контролируют часто;
- у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком возможны снижение плотности костной ткани, анемия и нарушения половой функции;
- описаны случаи миопатии, а у части пациентов — рабдомиолиз с почечной недостаточностью, преимущественно в первый месяц лечения;
- предшествующее лечение кетоконазолом может ослабить ответ на терапию;
- безопасность и эффективность одновременного применения с цитотоксической химиотерапией не установлены;
- влияние на способность к вождению и работе с механизмами отсутствует или незначительно.
Лекарственные взаимодействия
Первое взаимодействие — не лекарственное, а пищевое: еда значительно усиливает всасывание абиратерона ацетата, а безопасность и эффективность приёма с пищей не установлены, поэтому такой приём запрещён. Далее следуют сильные индукторы CYP3A4. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев предварительный приём рифампицина по 600 мг в сутки в течение 6 дней уменьшал среднее AUC абиратерона в плазме на 55%. Поэтому фенитоина, карбамазепина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, фенобарбитала и зверобоя продырявленного во время терапии избегают, если нет альтернативы. Кетоконазол как сильный ингибитор CYP3A4 клинически значимо на фармакокинетику абиратерона не влиял.
В обратном направлении абиратерон выступает ингибитором CYP2D6 и CYP2C8. Экспозиция декстрометорфана при совместном применении возрастала примерно в 2,9 раза, поэтому для субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом — метопролола, пропранолола, дезипрамина, венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, флекаинида, а также кодеина, оксикодона и трамадола — рекомендована осторожность и рассматривается снижение дозы. AUC пиоглитазона, субстрата CYP2C8, увеличивалось на 46%. Поскольку сама андрогенная депривация может удлинять интервал QT, осторожность требуется с антиаритмическими средствами классов IA и III, метадоном, моксифлоксацином и антипсихотиками. Спиронолактон связывается с андрогенным рецептором и способен повышать уровень ПСА, поэтому его совместное применение не рекомендуется.
Беременность и грудное вскармливание
Раздел касается препарата, который у женщин не применяется вовсе. Данных о применении у беременных нет; женщинам детородного возраста Abiraterone Krka не назначают, а беременным и способным забеременеть он противопоказан. В исследованиях на животных выявлено вредное влияние на репродуктивную функцию.
Требования к контрацепции адресованы пациенту-мужчине. Неизвестно, определяются ли абиратерон и его метаболиты в сперме, поэтому при половой активности с беременной женщиной необходим презерватив, а если партнёрша находится в детородном возрасте — презерватив в сочетании с другим эффективным методом контрацепции. У крыс обоих полов абиратерон влиял на фертильность, однако этот эффект был полностью преходящим.
Побочные действия
По объединённым данным исследований 3 фазы, не реже чем у 10% пациентов возникали периферические отёки, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыводящих путей и повышение активности АлАТ и/или АсАТ. Отдельно выделены наиболее значимые проблемы: заболевания сердца, гепатотоксичность, переломы и аллергический альвеолит. Минералокортикоидные реакции встречались чаще, чем на плацебо: гипокалиемия у 18% против 8%, гипертензия у 22% против 16%, отёки у 23% против 17%; как правило, их удавалось успешно лечить, а сопутствующий кортикостероид уменьшал их частоту и тяжесть.
- очень часто: инфекции мочевыводящих путей, гипокалиемия, артериальная гипертензия, диарея, периферические отёки, повышение АлАТ и АсАТ;
- часто: сепсис, сердечная недостаточность, стенокардия, мерцательная аритмия, тахикардия, гипертриглицеридемия, диспепсия, сыпь, гематурия, переломы;
- нечасто: надпочечниковая недостаточность, другие аритмии, миопатия, рабдомиолиз;
- редко: аллергический альвеолит, молниеносный гепатит, острая печёночная недостаточность;
- частота неизвестна: анафилактические реакции, инфаркт миокарда, удлинение интервала QT.
Реакции 3 степени встречались с такой частотой: гипертензия у 6%, гипокалиемия у 5%, повышение АлАТ и/или АсАТ у 4%, инфекции мочевыводящих путей и переломы у 2%. Гепатотоксичность 3-4 степени отмечалась примерно у 6% пациентов, чаще всего в первые 3 месяца лечения, и служила причиной отказа от терапии у 1,1% против 0,6% на плацебо; смертельных исходов из-за неё не зарегистрировано. У пациентов старше 75 лет и при исходном статусе ECOG 2 нежелательные реакции возникали чаще и протекали тяжелее.
Передозировка
Опыт передозировки абиратерона ацетата у человека ограничен, и специфического антидота не существует. Первым шагом становится прекращение приёма препарата и переход к общему поддерживающему лечению.
Наблюдение направлено прежде всего на сердце и электролиты: контролируют сердечный ритм на предмет аритмий, уровень калия и объективные и субъективные признаки задержки жидкости. Дополнительно оценивают функцию печени.
Как получить рецепт на Abiraterone Krka онлайн
Abiraterone Krka отпускается по рецепту и должен назначаться врачом соответствующей специализации: терапия требует сопутствующего кортикостероида, продолжения андрогенной депривации и регулярного контроля печёночных проб, давления и калия. Всё это врач обсуждает индивидуально.
Онлайн-консультация даёт возможность обсудить назначение или продолжение лечения дистанционно, а при наличии показаний врач оформляет электронный рецепт, который можно использовать в аптеке.
