Abiraterone Glenmark: skład i postać farmaceutyczna
Produkt leczniczy jest dostępny w postaci tabletek do stosowania doustnego. Jedna tabletka zawiera 500 mg octanu abirateronu – związku wyjściowego, który przekształca się w substancję czynną już w organizmie. Standardowa dawka dobowa to dwie tabletki.
Preparat zawiera laktozę, dlatego nie jest odpowiedni dla pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy. Ponadto dawka odpowiadająca czterem tabletkom zawiera więcej niż 1 mmol (27,2 mg) sodu — jest to istotne dla osób stosujących dietę z ograniczeniem soli.
Jak działa Abiraterone Glenmark
Octan abirateronu sam w sobie jest nieaktywny: w organizmie przekształca się w abirateron — inhibitor biosyntezy androgenów. Abirateron wybiórczo hamuje enzym CYP17 o aktywności 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy. Enzym ten jest niezbędny do powstawania androgenów w trzech miejscach: w jądrach, nadnerczach i w samej tkance nowotworowej gruczołu krokowego. Katalizuje on przekształcanie pregnenolonu i progesteronu w prekursory testosteronu — DHEA i androstendion.
Rak gruczołu krokowego wrażliwy na androgeny reaguje na obniżenie ich stężenia. Standardowa deprywacja androgenowa — agoniści LHRH lub orchiektomia — zmniejsza jednak wytwarzanie androgenów jedynie w jądrach, nie wpływając na nadnercza ani na guz. Abirateron wypełnia tę lukę: w skojarzeniu z agonistami LHRH lub orchiektomią obniża stężenie testosteronu w osoczu do wartości niewykrywalnych w komercyjnych testach. Odwrotną stroną tego mechanizmu jest to, że hamowanie CYP17 nasila produkcję mineralokortykoidów w nadnerczach, co tłumaczy znaczną część działań niepożądanych.
Wskazania do stosowania
Abiraterone Glenmark stosuje się wyłącznie u dorosłych mężczyzn i zawsze w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem. Pierwsze wskazanie to nowo rozpoznany, hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z przerzutami (mHSPC); w takiej sytuacji produkt dodaje się do terapii deprywacji androgenowej.
Dwa pozostałe wskazania dotyczą przerzutowego kastracyjnie opornego raka gruczołu krokowego (mCRPC). Preparat podaje się mężczyznom bezobjawowym lub z niewielkimi bądź łagodnie nasilonymi objawami po niepowodzeniu deprywacji androgenowej, gdy chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana, a także mężczyznom, u których choroba postępuje w trakcie lub po chemioterapii z zastosowaniem docetakselu.
Sposób podawania i dawkowanie
Preparat powinien być przepisywany przez lekarza odpowiedniej specjalizacji. Zalecana dawka wynosi 1000 mg, czyli dwie tabletki po 500 mg raz na dobę. Równocześnie pacjent przyjmuje prednizon lub prednizolon: 5 mg na dobę w mHSPC i 10 mg na dobę w mCRPC. U mężczyzn, u których nie przeprowadzono chirurgicznej kastracji, w trakcie leczenia kontynuuje się farmakologiczną kastrację analogami gonadoliberyny (LHRH).
Tabletki należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub nie wcześniej niż 2 godziny po posiłku, połykać w całości i popijać wodą. Przyjmowanie leku z jedzeniem zwiększa ogólną ekspozycję na abirateron w organizmie, dlatego zachowanie odstępu jest ważne. W razie pominięcia dobowej dawki preparatu i kortykosteroidu leczenie wznawia się następnego dnia w zwykłej dawce dobowej.
Obowiązkowa kontrola podczas leczenia
| Co kontrolować | Częstość |
|---|---|
| Aktywność aminotransferaz w surowicy | przed rozpoczęciem leczenia, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, potem raz w miesiącu |
| Ciśnienie tętnicze, potas w surowicy, retencja płynów | raz w miesiącu |
| Te same parametry przy istotnym ryzyku zastoinowej niewydolności serca | co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, potem raz w miesiącu |
| Potas w przypadku wyjściowej lub rozwijającej się hipokaliemii | utrzymywać na poziomie ≥ 4,0 mmol/l |
Modyfikacja dawki w przypadku toksyczności i zaburzeń czynności narządów
W przypadku toksyczności w stopniu 3 lub wyższym — w tym nadciśnienia tętniczego, hipokaliemii, obrzęków i reakcji niezwiązanych z mineralokortykoidami — leczenie przerywa się i wznawia dopiero po zmniejszeniu nasilenia objawów do 1. stopnia lub wartości wyjściowych. Jeśli aktywność AlAT lub AspAT przekroczy górną granicę normy ponad 5-krotnie, podawanie należy natychmiast przerwać; po powrocie parametrów wątrobowych do wartości wyjściowych terapię można wznowić w zmniejszonej dawce 500 mg (jedna tabletka) raz na dobę, kontrolując aminotransferazy co najmniej raz na 2 tygodnie przez 3 miesiące. Nawrotowa hepatotoksyczność przy dawce 500 mg wymaga odstawienia leku, a zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ponad 20-krotność górnej granicy normy — definitywnego zakończenia terapii bez ponownego włączania. W przypadku łagodnego zaburzenia czynności wątroby (klasa A wg Childa-Pugha) nie ma konieczności zmiany dawki; w umiarkowanym (klasa B) brak zaleceń dotyczących dawkowania i decyzję podejmuje się indywidualnie; w ciężkim (klasa C) produktu nie stosuje się. W zaburzeniach czynności nerek dawki nie zmienia się, jednak w ciężkiej niewydolności nerek należy zachować ostrożność z uwagi na brak danych klinicznych. U dzieci i młodzieży preparatu nie stosuje się.
Przeciwwskazania
Preparatu nie stosuje się u pacjentów z nadwrażliwością na octan abirateronu lub którąkolwiek z substancji pomocniczych, a także w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby odpowiadającym klasie C w skali Childa-Pugha.
Abirateron jest przeznaczony wyłącznie dla mężczyzn i jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz kobiet mogących zajść w ciążę. Osobno wskazano jeszcze jedno przeciwwskazanie: nie wolno łączyć preparatu i prednizonu lub prednizolonu z radem-223 (Ra-223).
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Kluczową cechą abirateronu są efekty mineralokortykoidowe: nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia i retencja płynów wynikające z hamowania CYP17. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego i zmniejsza częstość oraz nasilenie tych reakcji, ale nie eliminuje ich całkowicie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać ciśnienie tętnicze, stężenie potasu i retencję płynów, skompensować niewydolność serca, a przy istotnym ryzyku zastoinowej niewydolności serca — ocenić czynność serca, np. za pomocą echokardiografii.
Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, arytmią komorową, ciężkim zaburzeniem czynności nerek, a także u osób przyjmujących glikozydy nasercowe. Bezpieczeństwo preparatu nie zostało ustalone u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 50% oraz z niewydolnością serca w III–IV klasie czynnościowej wg NYHA. W przypadku istotnego pogorszenia czynności serca rozważa się przerwanie terapii.
- po odstawieniu prednizonu lub prednizolonu należy obserwować pacjenta pod kątem objawów niewydolności nadnerczy, a przy kontynuacji abirateronu — objawów nadmiaru mineralokortykoidów;
- w sytuacjach wyjątkowego stresu dawkę kortykosteroidu można zwiększyć przed, w trakcie i po jego wystąpieniu;
- glikokortykosteroidy nasilają hiperglikemię, dlatego u pacjentów z cukrzycą należy często kontrolować stężenie glukozy we krwi;
- zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy, także z niewydolnością nerek, głównie w pierwszym miesiącu leczenia;
- u mężczyzn z przerzutowym kastracyjnie opornym rakiem gruczołu krokowego mogą występować zmniejszenie gęstości mineralnej kości, niedokrwistość i zaburzenia funkcji seksualnych;
- po uprzednim leczeniu ketokonazolem odpowiedź na terapię może być słabsza;
- po wprowadzeniu preparatu do obrotu zarejestrowano rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby i piorunującego zapalenia wątroby, także ze skutkiem śmiertelnym;
- wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest nieobecny lub nieistotny klinicznie.
Interakcje z innymi lekami
Pokarm znacząco zwiększa wchłanianie octanu abirateronu, a bezpieczeństwo i skuteczność takiego przyjmowania nie zostały ocenione — dlatego preparatu nie wolno stosować razem z posiłkiem. Silne induktory CYP3A4 działają przeciwnie: u zdrowych ochotników uprzednie sześciodniowe podawanie rifampicyny w dawce 600 mg na dobę zmniejszało średnią AUC abirateronu w osoczu o 55%. Podczas terapii należy unikać fenytoiny, karbamazepiny, rifampicyny, rifabutyny, rifapentyny, fenobarbitalu oraz preparatów ziela dziurawca zwyczajnego, o ile nie ma alternatywnego leczenia. Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.
Sam abirateron hamuje wątrobowe enzymy CYP2D6 i CYP2C8. Ogólna ekspozycja na dekstrometorfan przy jednoczesnym stosowaniu zwiększała się około 2,9-krotnie, dlatego w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym należy zachować ostrożność i niekiedy zmniejszyć ich dawkę: dotyczy to metoprololu, propranololu, dezypraminy, wenlafaksyny, haloperydolu, rysperydonu, propafenonu, flekainidu, kodeiny, oksykodonu i tramadolu. AUC pioglitazonu, substratu CYP2C8, zwiększało się o 46%. Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, wymagana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA i III, metadonem, moksyfloksacyną oraz lekami przeciwpsychotycznymi. Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA, dlatego nie zaleca się jego stosowania razem z preparatem.
Ciąża i karmienie piersią
Abiraterone Glenmark jest preparatem przeznaczonym dla mężczyzn i nie stosuje się go u kobiet. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, produktem nie leczy się kobiet w wieku rozrodczym, a u kobiet w ciąży i mogących zajść w ciążę jest on przeciwwskazany. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na funkcje rozrodcze.
Osobno określono środki ostrożności dla samego pacjenta. Nie wiadomo, czy abirateron i jego metabolity występują w nasieniu, dlatego w kontaktach seksualnych z ciężarną kobietą konieczne jest użycie prezerwatywy. Jeśli partnerka jest w wieku rozrodczym, prezerwatywę łączy się z inną skuteczną metodą antykoncepcji. U samców i samic szczurów abirateron wpływał na płodność, jednak efekty te były w pełni odwracalne.
Działania niepożądane
Najczęściej — u co najmniej 10% pacjentów — obserwowano obrzęki obwodowe, hipokaliemię, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT. Do klinicznie najważniejszych działań niepożądanych należą choroby serca, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Poniżej przedstawiono porównanie częstości wybranych reakcji w badaniach III fazy.
| Reakcja | Octan abirateronu | Placebo |
|---|---|---|
| Hipokaliemia | 18% | 8% |
| Nadciśnienie tętnicze | 22% | 16% |
| Retencja płynów, obrzęki obwodowe | 23% | 17% |
| Hipokaliemia w stopniu 3–4 | 6% | 1% |
| Migotanie przedsionków | 2,6% | 2,0% |
| Tachykardia | 1,9% | 1,0% |
| Dławica piersiowa | 1,7% | 0,8% |
| Niewydolność serca | 0,7% | 0,2% |
Bardzo często obserwowano również zakażenia dróg moczowych i biegunkę; często — posocznicę, niewydolność serca, dławicę piersiową, migotanie przedsionków, tachykardię, hipertriglicerydemię, niestrawność, wysypkę, krwiomocz i złamania. Niezbyt często występowały niewydolność nadnerczy, miopatia i rabdomioliza, rzadko — alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, piorunujące zapalenie wątroby i ostra niewydolność wątroby. Hepatotoksyczność w stopniu 3–4 obserwowano u około 6% pacjentów, zwykle w pierwszych 3 miesiącach terapii; była ona przyczyną przerwania leczenia u 1,1% pacjentów wobec 0,6% w grupie placebo, nie odnotowano zgonów z powodu hepatotoksyczności. Częstość i ciężkość działań niepożądanych były większe u pacjentów w wieku 75 lat i starszych oraz przy wyjściowym stanie sprawności ECOG 2.
Przedawkowanie
Dane dotyczące przedawkowania octanu abirateronu u ludzi są ograniczone, swoistego antidotum nie ma. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie leku i wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące.
Obowiązkowymi elementami nadzoru są kontrola czynności serca pod kątem zaburzeń rytmu, ocena stężenia potasu oraz objawów retencji płynów. Dodatkowo należy ocenić czynność wątroby.
Jak uzyskać receptę na Abiraterone Glenmark online
Abiraterone Glenmark jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym wydawanym na receptę, który może przepisać lekarz odpowiedniej specjalizacji, dlatego nie można go uzyskać bez lekarskiej oceny stanu pacjenta. Podczas konsultacji omawia się charakter i stopień zaawansowania choroby, trwającą deprywację androgenową, czynność serca i wątroby, leki towarzyszące oraz schemat obowiązkowego monitorowania laboratoryjnego.
Konsultacja online umożliwia przeprowadzenie tej rozmowy na odległość, także w celu kontynuacji już rozpoczętego leczenia. Jeśli istnieją wskazania, lekarz wystawia e-receptę, na podstawie której lek można odebrać w aptece.
