Abiraterone Glenmark: состав и форма выпуска
Препарат выпускается в форме таблеток для приёма внутрь. Одна таблетка содержит 500 мг абиратерона ацетата — это исходное соединение, которое превращается в активное вещество уже в организме. Стандартная суточная доза складывается из двух таблеток.
В состав входит лактоза, поэтому препарат не подходит пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы типа Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы. Кроме того, в дозе, соответствующей четырём таблеткам, содержится более 1 ммоль (27,2 мг) натрия — это важно учитывать тем, кто соблюдает диету с ограничением соли.
Как действует Abiraterone Glenmark
Абиратерона ацетат сам по себе неактивен: в организме он превращается в абиратерон — ингибитор биосинтеза андрогенов. Абиратерон избирательно подавляет фермент CYP17, обладающий активностью 17α-гидроксилазы и C17,20-лиазы. Этот фермент необходим для образования андрогенов сразу в трёх местах: в яичках, надпочечниках и в самой опухолевой ткани предстательной железы. Он катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона — ДГЭА и андростендион.
Рак предстательной железы, чувствительный к андрогенам, отвечает на снижение их концентрации. Однако стандартная андрогенная депривация — агонисты ЛГРГ или орхиэктомия — уменьшает выработку андрогенов только в яичках и не затрагивает надпочечники и опухоль. Абиратерон закрывает этот пробел: в сочетании с агонистами ЛГРГ или орхиэктомией он снижает уровень тестостерона в плазме до значений, не определяемых коммерческими тестами. Обратная сторона механизма — подавление CYP17 усиливает выработку минералокортикоидов в надпочечниках, чем объясняется значительная часть нежелательных реакций.
Показания к применению
Abiraterone Glenmark применяют только у взрослых мужчин и только в сочетании с преднизоном или преднизолоном. Первое показание — впервые выявленный гормоночувствительный рак предстательной железы высокого риска с метастазами (mHSPC); в этой ситуации препарат добавляют к терапии андрогенной депривации.
Два других показания относятся к кастрационно-резистентному раку предстательной железы с метастазами (mCRPC). Препарат назначают мужчинам без симптомов или с симптомами незначительной либо слабой выраженности после неудачи андрогенной депривации, когда химиотерапия клинически ещё не показана, а также мужчинам, у которых заболевание прогрессирует во время или после химиотерапии с применением доцетаксела.
Способ применения и дозировка
Назначать препарат должен врач соответствующей специализации. Рекомендованная доза — 1000 мг, то есть две таблетки по 500 мг, один раз в сутки. Одновременно пациент принимает преднизон или преднизолон: 5 мг в сутки при mHSPC и 10 мг в сутки при mCRPC. Мужчинам, не подвергшимся хирургической кастрации, во время лечения продолжают фармакологическую кастрацию аналогами гонадолиберина (ЛГРГ).
Таблетки принимают не менее чем за 1 час до еды или не ранее чем через 2 часа после еды, проглатывают целиком и запивают водой. Приём вместе с пищей увеличивает общее воздействие абиратерона на организм, поэтому интервал важно соблюдать. Если суточная доза препарата и кортикостероида пропущена, лечение возобновляют обычной суточной дозой на следующий день.
Обязательное наблюдение во время лечения
| Что контролируют | Как часто |
|---|---|
| Активность аминотрансфераз в сыворотке | до начала лечения, затем каждые 2 недели первые 3 месяца, далее ежемесячно |
| Артериальное давление, калий сыворотки, задержка жидкости | ежемесячно |
| Те же показатели при значимом риске застойной сердечной недостаточности | каждые 2 недели первые 3 месяца, далее ежемесячно |
| Калий при исходной или развившейся гипокалиемии | поддерживают на уровне не ниже 4,0 ммоль/л |
Изменение дозы при токсичности и нарушениях функции органов
При токсичности 3 степени и выше — включая гипертензию, гипокалиемию, отёки и реакции, не связанные с минералокортикоидами, — лечение приостанавливают и возобновляют только после снижения выраженности симптомов до 1 степени или исходных значений. Если активность АлАТ или АсАТ превысит верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, приём немедленно прекращают; после возврата печёночных проб к исходным значениям терапию можно продолжить в уменьшенной дозе 500 мг (одна таблетка) один раз в сутки, контролируя аминотрансферазы не реже одного раза в 2 недели в течение 3 месяцев. Повторная гепатотоксичность на дозе 500 мг требует отмены, а повышение АлАТ или АсАТ более чем в 20 раз выше нормы — окончательного прекращения терапии без возобновления. При лёгком нарушении функции печени (класс A по Чайлд-Пью) коррекция дозы не нужна, при среднетяжёлом (класс B) рекомендаций по дозе нет и решение принимают индивидуально, при тяжёлом (класс C) препарат не применяют. При нарушении функции почек доза не меняется, но при тяжёлой почечной недостаточности нужна осторожность из-за отсутствия клинических данных. У детей и подростков препарат не применяется.
Противопоказания
Препарат не назначают при повышенной чувствительности к абиратерона ацетату или любому из вспомогательных веществ, а также при тяжёлом нарушении функции печени, соответствующем классу C по классификации Чайлд-Пью.
Абиратерон предназначен исключительно для мужчин и противопоказан женщинам, которые беременны или могут быть беременны. Отдельно оговорено ещё одно противопоказание: сочетание препарата и преднизона либо преднизолона с радием-223 (Ra-223) недопустимо.
Особые указания и меры предосторожности
Ключевая особенность абиратерона — минералокортикоидные эффекты: артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости, возникающие из-за подавления CYP17. Одновременный приём кортикостероида подавляет секрецию адренокортикотропного гормона и снижает частоту и выраженность этих реакций, но не устраняет их полностью. До начала лечения необходимо скорректировать давление, уровень калия и задержку жидкости, компенсировать сердечную недостаточность, а при значимом риске застойной сердечной недостаточности — оценить функцию сердца, например с помощью эхокардиографии.
Особая осторожность нужна пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, тяжёлой или нестабильной стенокардией, недавно перенесённым инфарктом миокарда, желудочковой аритмией, тяжёлым нарушением функции почек, а также тем, кто принимает сердечные гликозиды. Безопасность препарата не установлена при фракции выброса левого желудочка ниже 50% и при сердечной недостаточности III-IV функционального класса по NYHA. При значительном ухудшении функции сердца рассматривают отмену терапии.
- после отмены преднизона или преднизолона наблюдают за признаками надпочечниковой недостаточности, а при продолжении абиратерона — за симптомами избытка минералокортикоидов;
- в ситуациях исключительного стресса доза кортикостероида может быть увеличена до, во время и после него;
- глюкокортикостероиды усиливают гипергликемию, поэтому у пациентов с диабетом часто контролируют глюкозу крови;
- сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза, в том числе с почечной недостаточностью, преимущественно в первый месяц лечения;
- у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком возможны снижение плотности костной ткани, анемия и нарушения половой функции;
- после ранее проведённого лечения кетоконазолом ответ на терапию может оказаться слабее;
- после выхода препарата на рынок зарегистрированы редкие случаи острой печёночной недостаточности и молниеносного гепатита, в том числе с летальным исходом;
- влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами отсутствует или незначительно.
Лекарственные взаимодействия
Пища существенно увеличивает всасывание абиратерона ацетата, а безопасность и эффективность такого приёма не изучены — поэтому препарат нельзя принимать вместе с едой. Сильные индукторы CYP3A4 действуют в обратную сторону: у здоровых добровольцев предварительный шестидневный приём рифампицина в дозе 600 мг в сутки снижал среднее AUC абиратерона в плазме на 55%. Во время терапии следует избегать фенитоина, карбамазепина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, фенобарбитала и препаратов зверобоя продырявленного, если альтернативного лечения не существует. Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона не оказывал.
Сам абиратерон подавляет печёночные ферменты CYP2D6 и CYP2C8. Общее воздействие декстрометорфана при совместном приёме увеличивалось примерно в 2,9 раза, поэтому с субстратами CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс, нужна осторожность, а их дозу иногда приходится уменьшать: это метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол. AUC пиоглитазона, субстрата CYP2C8, возрастало на 46%. Поскольку андрогенная депривация способна удлинять интервал QT, требуется осторожность при сочетании с антиаритмиками классов IA и III, метадоном, моксифлоксацином и антипсихотическими средствами. Спиронолактон связывается с андрогенным рецептором и может повышать уровень ПСА, поэтому применять его вместе с препаратом не рекомендуется.
Беременность и грудное вскармливание
Abiraterone Glenmark — препарат для мужчин, у женщин он не применяется. Данных о применении у беременных нет, женщинам детородного возраста препарат не назначают, а беременным и тем, кто может забеременеть, он противопоказан. Исследования на животных выявили вредное влияние на репродуктивную функцию.
Отдельно оговорены меры предосторожности для самого пациента. Неизвестно, обнаруживаются ли абиратерон и его метаболиты в сперме, поэтому при половых контактах с беременной женщиной обязательно использование презерватива. Если партнёрша находится в детородном возрасте, презерватив сочетают с другим эффективным методом контрацепции. У самцов и самок крыс абиратерон влиял на фертильность, но эти эффекты были полностью обратимыми.
Побочные действия
Чаще всего — не менее чем у 10% пациентов — регистрировали периферические отёки, гипокалиемию, артериальную гипертензию, инфекции мочевыводящих путей и повышение активности АлАТ и/или АсАТ. К клинически наиболее важным нежелательным реакциям относят заболевания сердца, гепатотоксичность, переломы и аллергический альвеолит. Ниже приведено сравнение частоты ряда реакций в исследованиях 3 фазы.
| Реакция | Абиратерона ацетат | Плацебо |
|---|---|---|
| Гипокалиемия | 18% | 8% |
| Артериальная гипертензия | 22% | 16% |
| Задержка жидкости, периферические отёки | 23% | 17% |
| Гипокалиемия 3-4 степени | 6% | 1% |
| Мерцательная аритмия | 2,6% | 2,0% |
| Тахикардия | 1,9% | 1,0% |
| Стенокардия | 1,7% | 0,8% |
| Сердечная недостаточность | 0,7% | 0,2% |
Очень часто отмечались также инфекции мочевыводящих путей и диарея; часто — сепсис, сердечная недостаточность, стенокардия, мерцательная аритмия, тахикардия, гипертриглицеридемия, диспепсия, сыпь, гематурия и переломы. Нечасто встречались надпочечниковая недостаточность, миопатия и рабдомиолиз, редко — аллергический альвеолит, молниеносный гепатит и острая печёночная недостаточность. Гепатотоксичность 3-4 степени наблюдалась примерно у 6% пациентов, обычно в первые 3 месяца терапии; из-за неё лечение прекращали 1,1% пациентов против 0,6% в группе плацебо, случаев смерти от гепатотоксичности не зарегистрировано. Частота и тяжесть нежелательных реакций были выше у пациентов в возрасте 75 лет и старше и при исходном функциональном статусе ECOG 2.
Передозировка
Данные о передозировке абиратерона ацетата у людей ограничены, специфического антидота не существует. При передозировке приём препарата прекращают и назначают общее поддерживающее лечение.
Обязательными элементами наблюдения становятся контроль сердечной деятельности на предмет нарушений ритма, оценка уровня калия и признаков задержки жидкости. Дополнительно необходимо оценить функцию печени.
Как получить рецепт на Abiraterone Glenmark онлайн
Abiraterone Glenmark — рецептурный противоопухолевый препарат, который назначает врач соответствующей специализации, поэтому без врачебной оценки получить его нельзя. Во время консультации обсуждают характер и стадию заболевания, продолжающуюся андрогенную депривацию, состояние сердца и печени, сопутствующие препараты и схему обязательного лабораторного контроля.
Онлайн-консультация позволяет провести этот разговор дистанционно, в том числе для продолжения уже начатого лечения. При наличии показаний врач выписывает электронный рецепт, по которому препарат можно получить в аптеке.
