Lamotrix: состав и форма выпуска
Одна таблетка содержит 25 мг, 50 мг или 100 мг ламотриджина. Три дозировки нужны для схемы наращивания: лечение начинают с малых доз и повышают их неделями, поэтому в разные периоды пациент принимает таблетки разной силы.
Таблетку глотают целиком, не разжёвывая и не измельчая. Если рассчитанная доза — например, у ребёнка или у пациента с нарушением функции печени — не укладывается в целое число таблеток, принимают дозу, соответствующую меньшему числу целых таблеток.
Как действует Lamotrix
По данным фармакологических исследований, ламотриджин — блокатор потенциалзависимых натриевых каналов, действие которого зависит от частоты использования канала и напряжения на мембране. Он подавляет повторяющиеся с высокой частотой разряды нейронов и тормозит высвобождение глутамата — нейромедиатора, играющего ключевую роль в возникновении приступов. С этим, вероятно, и связаны противоэпилептические свойства препарата.
А вот механизм действия при биполярном расстройстве не установлен, хотя предполагается, что и здесь существенную роль играет взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами. Метаболизируется ламотриджин УДФ-глюкуронилтрансферазами — от активности этих ферментов и зависит вся логика дозирования.
Показания к применению
Первая группа показаний — эпилепсия. У взрослых и подростков с 13 лет препарат применяют в комбинированной терапии или монотерапии при парциальных и генерализованных приступах, включая тонико-клонические, и при приступах, связанных с синдромом Леннокса-Гасто. При этом синдроме он используется в комбинации, но может быть и первым добавляемым противоэпилептическим препаратом.
У детей 2–12 лет показания уже: комбинированная терапия парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические и приступы при синдроме Леннокса-Гасто, и монотерапия типичных абсансов. Вторая группа показаний — биполярное расстройство у взрослых с 18 лет: профилактика эпизодов депрессии при расстройстве I типа, где преобладают депрессивные эпизоды. Для неотложного лечения мании или депрессии препарат не показан.
Способ применения и дозировка
Схема зависит не от диагноза, а от сопутствующих препаратов: вальпроат тормозит глюкуронидацию ламотриджина, а фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин и лопинавир с ритонавиром её ускоряют. Из-за риска тяжёлой сыпи превышать рекомендованные дозы и темп их повышения нельзя.
| Ситуация | Схема |
|---|---|
| Эпилепсия от 13 лет: монотерапия или комбинация без вальпроата и индукторов | 1–2-я недели 25 мг в сутки, 3–4-я 50 мг, поддерживающая 100–200 мг; повышение не более чем на 50–100 мг каждые 1–2 недели; отдельным пациентам требовалось 500 мг |
| Эпилепсия от 13 лет: комбинация с вальпроатом | 1–2-я недели 12,5 мг в сутки (25 мг через день), 3–4-я 25 мг, поддерживающая 100–200 мг; повышение не более чем на 25–50 мг каждые 1–2 недели |
| Эпилепсия от 13 лет: комбинация с индукторами | 1–2-я недели 50 мг, 3–4-я 100 мг в двух приёмах, поддерживающая 200–400 мг; повышение не более чем на 100 мг каждые 1–2 недели. Отдельным пациентам требовалось 700 мг |
| Эпилепсия, дети 2–12 лет | Абсансы в монотерапии: 0,3, затем 0,6 мг/кг, поддерживающая 1–15 мг/кг. С вальпроатом: 0,15, затем 0,3 мг/кг, поддерживающая 1–5 мг/кг. С индукторами: 0,6, затем 1,2 мг/кг, поддерживающая 5–15 мг/кг. Максимум 200 мг в сутки, при индукторах 400 мг |
| Биполярное расстройство от 18 лет | Без вальпроата и индукторов: 25, 50 мг, на 5-й неделе 100 мг, целевая с 6-й недели 200 мг. С вальпроатом: 12,5, 25, 50 мг, целевая 100 мг, при необходимости 200 мг. С индукторами: 50, 100, 200 мг, на 6-й неделе 300 мг и при необходимости 400 мг с 7-й |
| Нарушение функции печени | При умеренном (класс B по Чайлд-Пью) все дозы уменьшают примерно на 50%, при тяжёлом (класс C) — на 75% |
Отдельная тема — изменение сопутствующей терапии. При отмене вальпроата стабилизирующую дозу удваивают, но не более чем на 100 мг в неделю; при отмене индуктора её поэтапно снижают. Гормональные контрацептивы примерно вдвое повышают клиренс ламотриджина, поэтому при их назначении дозу увеличивают на 50–100 мг в неделю вплоть до двукратной, а при отмене снижают вдвое за 3 недели. Если перерыв в приёме превысил пять периодов полувыведения, схему наращивания начинают заново. У пожилых коррекция не требуется, детям младше 2 лет препарат не рекомендуется.
Противопоказания
Формальное противопоказание в инструкции одно: повышенная чувствительность к действующему или вспомогательным веществам.
Однако из раздела предостережений вытекает ещё несколько запретов, по сути равных противопоказаниям. Возобновлять лечение нельзя, если его прекратили из-за синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза, синдрома гиперчувствительности с эозинофилией или асептического менингита на фоне ламотриджина. Если приём прекращали просто из-за сыпи, возобновление допустимо лишь тогда, когда польза явно перевешивает риск.
Особые указания и меры предосторожности
Главное предупреждение касается кожи. Нежелательные кожные реакции обычно возникают в первые 8 недель лечения. Большинство высыпаний лёгкие и проходят сами, но описаны и тяжёлые случаи с госпитализацией и отменой препарата: синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, синдром гиперчувствительности с эозинофилией. У взрослых при соблюдении рекомендованных доз тяжёлая сыпь встречалась примерно у 1 из 500 пациентов с эпилепсией, из них около половины — синдром Стивенса — Джонсона (1 на 1000); при биполярном расстройстве — около 1 на 1000. У детей риск выше: сыпь с госпитализацией отмечалась с частотой от 1 на 300 до 1 на 100, а её начало можно спутать с инфекцией.
- Риск сыпи прямо связан с большими начальными дозами, слишком быстрым их повышением и приёмом вальпроата. У пациентов с аллергией или сыпью на другие противоэпилептические препараты нетяжёлая сыпь встречалась примерно втрое чаще.
- При появлении сыпи состояние оценивают немедленно и препарат отменяют, пока не станет ясно, что сыпь с ним не связана. У детей сочетание сыпи и лихорадки в первые 8 недель всегда требует рассмотреть реакцию на лечение.
- Синдром гиперчувствительности может протекать с лихорадкой, увеличением лимфоузлов, отёком лица, отклонениями в анализах крови и печёночных пробах, асептическим менингитом, редко — с полиорганной недостаточностью. Ранние признаки могут появиться без сыпи.
- Суицидальные мысли и поведение отмечались у пациентов на противоэпилептических препаратах, и метаанализ показал небольшое повышение риска. Пациентов и близких предупреждают обратиться к врачу при таких симптомах, особенно в начале лечения и при смене дозы.
- Внезапная отмена может вызвать возобновление приступов: если прекращать лечение не требуется срочно, дозу снижают за 2 недели. Частота приступов может не снизиться, а возрасти, а миоклонические — усилиться.
- При нарушении функции почек может накапливаться глюкуронидный метаболит, поэтому нужна осторожность.
Отдельно оговорено, что принимать другие препараты с ламотриджином без консультации с врачом нельзя, а данных о влиянии на рост, половое созревание и когнитивное развитие у детей нет. Влияние на вождение не изучалось, но сообщалось о головокружении и двоении, поэтому пациент должен оценить, как препарат действует именно на него.
Лекарственные взаимодействия
Исследования взаимодействий проводились только у взрослых. Ламотриджин метаболизируется УДФ-глюкуронилтрансферазами и значимо не влияет на печёночные окислительные ферменты, поэтому взаимодействия с препаратами цитохрома P450 маловероятны.
- Вальпроат подавляет глюкуронидацию ламотриджина и почти вдвое удлиняет период его полувыведения — отсюда самая осторожная схема дозирования.
- Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон и рифампицин индуцируют глюкуронидацию и ускоряют метаболизм. При добавлении ламотриджина к карбамазепину описаны головокружение, атаксия, двоение и тошнота, обычно проходившие после снижения его дозы.
- Окскарбазепин: данные противоречивы, но в проспективном исследовании взаимного влияния не было, поэтому применяют схему для комбинации без вальпроата и индукторов.
- Не влияют на клиренс ламотриджина фелбамат, габапентин, леветирацетам, прегабалин, топирамат и зонисамид; сам он повышал концентрацию топирамата на 15%. Литий и бупропион фармакокинетику не меняли, оланзапин снижал площадь под кривой на 24%, арипипразол — на 10%. При сочетании с рисперидоном сонливость отмечали 12 из 14 добровольцев против 1 из 20 на одном рисперидоне.
- Гормональные контрацептивы с этинилэстрадиолом и левоноргестрелом примерно вдвое повышали клиренс ламотриджина, снижая площадь под кривой на 52%; в неделю без активных таблеток концентрация, наоборот, росла вдвое.
- Лопинавир с ритонавиром снижали концентрацию ламотриджина примерно вдвое, атазанавир с ритонавиром — площадь под кривой на 32%.
- Ламотриджин ингибирует транспортёр органических катионов OCT2 сильнее циметидина, поэтому при приёме метформина, габапентина или варениклина их концентрация может вырасти.
Вывод: любое изменение сопутствующей терапии — повод пересчитать дозу. Отдельно женщин просят сообщать врачу об изменениях цикла, например о межменструальных кровотечениях: исключить снижение контрацептивной эффективности нельзя.
Беременность и грудное вскармливание
Женщинам детородного возраста рекомендуется консультация специалиста, а при планировании беременности терапию пересматривают. Резко отменять противоэпилептические препараты нельзя: приступы опасны и для женщины, и для ребёнка. По возможности выбирают монотерапию — комбинированная может повышать риск врождённых пороков.
Данные более чем по 8700 женщинам, принимавшим ламотриджин в монотерапии в I триместре, не указывают на значимое повышение риска серьёзных пороков развития, включая расщелину губы или нёба, хотя у животных выявлено токсическое влияние на развитие. Если лечение при беременности необходимо, применяют наименьшую эффективную дозу; при планировании и на ранних сроках можно рассмотреть фолиевую кислоту. Концентрация препарата при беременности может снижаться с риском потери контроля над приступами, а после родов резко расти, поэтому её контролируют до, во время и сразу после родов. В грудное молоко ламотриджин проникает в очень разных концентрациях, у ребёнка уровень достигает примерно 50% материнского; пользу кормления взвешивают против риска.
Побочные действия
Самая заметная реакция — кожная сыпь, отнесённая к очень частым. Она и определяет правила наращивания дозы и действий при её появлении.
| Частота | Реакции |
|---|---|
| Очень часто | Головная боль, кожная сыпь |
| Часто | Агрессия, раздражительность; сонливость, головокружение, тремор, бессонница, возбуждение; тошнота, рвота, диарея, сухость во рту; боль в суставах и спине; утомляемость |
| Нечасто | Атаксия; двоение и нечёткость зрения; алопеция |
| Редко | Нистагм, асептический менингит; конъюнктивит; синдром Стивенса — Джонсона |
| Очень редко | Изменения крови: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз; синдром гиперчувствительности; спутанность, галлюцинации, тики; шаткая походка, двигательные нарушения, хореоатетоз, учащение приступов; печёночная недостаточность и рост печёночных проб; токсический эпидермальный некролиз; волчаночноподобный синдром |
| Частота неизвестна | Лимфаденопатия; ночные кошмары |
Тяжёлые кожные реакции у большинства пациентов проходили после отмены препарата, но у части оставалось необратимое рубцевание, а в редких случаях наступала смерть. Отдельно сообщалось о снижении минеральной плотности костей, остеопении, остеопорозе и переломах при длительном лечении; механизм этого не изучен.
Передозировка
Описаны случаи приёма дозы, в 10–20 раз превышающей максимальную терапевтическую, в том числе со смертельным исходом. Проявления: нистагм, атаксия, нарушения сознания, генерализованные тонико-клонические приступы и кома. Наблюдалось также расширение комплекса QRS — замедление внутрижелудочкового проведения; расширение свыше 100 миллисекунд может указывать на более тяжёлое отравление.
Пациента госпитализируют и проводят симптоматическое лечение, при показаниях уменьшают всасывание активированным углём. Опыта применения гемодиализа нет: у 6 добровольцев с почечной недостаточностью за 4 часа диализа было удалено 20% ламотриджина.
Как получить рецепт на Lamotrix онлайн
Lamotrix отпускается по рецепту, и причина не в формальностях, а в схеме приёма. Начальная доза и темп её повышения различаются в разы в зависимости от того, принимает ли пациент вальпроат или индукторы ферментов, а отступление от схемы прямо связано с риском тяжёлой сыпи вплоть до синдрома Стивенса — Джонсона. Добавление или отмена любого сопутствующего препарата требует пересчёта дозы, а прекращать лечение можно только постепенно.
Онлайн-консультация подходит для продолжения подобранной терапии. В анкете указывают показание, текущую дозу и длительность приёма, сопутствующие препараты — особенно вальпроат, карбамазепин, фенитоин и гормональные контрацептивы, — состояние печени и почек, беременность и кормление грудью. Врач изучает данные и при достаточных основаниях выписывает электронный рецепт — он приходит кодом для аптеки Польши. Если сведений не хватает или ответы указывают на сыпь, лихорадку с увеличением лимфоузлов, учащение приступов либо суицидальные мысли, в выписке откажут.
