Lamotrix: склад і форма випуску
Одна таблетка містить 25 мг, 50 мг або 100 мг ламотриджину. Три дозування потрібні для схеми нарощування: лікування починають із малих доз і підвищують їх тижнями, тому в різні періоди пацієнт приймає таблетки різної сили.
Таблетку ковтають цілою, не розжовуючи й не подрібнюючи. Якщо розрахована доза — наприклад, у дитини або в пацієнта з порушенням функції печінки — не вкладається в ціле число таблеток, приймають дозу, що відповідає меншому числу цілих таблеток.
Як діє Lamotrix
За даними фармакологічних досліджень, ламотриджин — блокатор потенціалзалежних натрієвих каналів, дія якого залежить від частоти використання каналу та напруги на мембрані. Він пригнічує повторювані з високою частотою розряди нейронів і гальмує вивільнення глутамату — нейромедіатора, що відіграє ключову роль у виникненні нападів. Із цим, імовірно, і пов'язані протиепілептичні властивості препарату.
А от механізм дії за біполярного розладу не встановлено, хоча припускають, що й тут суттєву роль відіграє взаємодія з потенціалзалежними натрієвими каналами. Метаболізується ламотриджин УДФ-глюкуронілтрансферазами — від активності цих ферментів і залежить уся логіка дозування.
Показання до застосування
Перша група показань — епілепсія. У дорослих і підлітків від 13 років препарат застосовують у комбінованій терапії або монотерапії за парціальних і генералізованих нападів, включно з тоніко-клонічними, і за нападів, пов'язаних із синдромом Леннокса-Гасто. За цього синдрому він використовується в комбінації, але може бути й першим протиепілептичним препаратом, який додають.
У дітей 2–12 років показання вужчі: комбінована терапія парціальних і генералізованих нападів, включно з тоніко-клонічними та нападами за синдрому Леннокса-Гасто, і монотерапія типових абсансів. Друга група показань — біполярний розлад у дорослих від 18 років: профілактика епізодів депресії за розладу I типу, де переважають депресивні епізоди. Для невідкладного лікування манії чи депресії препарат не показаний.
Спосіб застосування та дозування
Схема залежить не від діагнозу, а від супутніх препаратів: вальпроат гальмує глюкуронідацію ламотриджину, а фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон, рифампіцин і лопінавір із ритонавіром її пришвидшують. Через ризик тяжкого висипу перевищувати рекомендовані дози й темп їх підвищення не можна.
| Ситуація | Схема |
|---|---|
| Епілепсія від 13 років: монотерапія або комбінація без вальпроату та індукторів | 1–2-й тижні 25 мг на добу, 3–4-й 50 мг, підтримувальна 100–200 мг; підвищення не більше ніж на 50–100 мг кожні 1–2 тижні; окремим пацієнтам потрібно було 500 мг |
| Епілепсія від 13 років: комбінація з вальпроатом | 1–2-й тижні 12,5 мг на добу (25 мг через день), 3–4-й 25 мг, підтримувальна 100–200 мг; підвищення не більше ніж на 25–50 мг кожні 1–2 тижні |
| Епілепсія від 13 років: комбінація з індукторами | 1–2-й тижні 50 мг, 3–4-й 100 мг у два прийоми, підтримувальна 200–400 мг; підвищення не більше ніж на 100 мг кожні 1–2 тижні. Окремим пацієнтам потрібно було 700 мг |
| Епілепсія, діти 2–12 років | Абсанси в монотерапії: 0,3, потім 0,6 мг/кг, підтримувальна 1–15 мг/кг. З вальпроатом: 0,15, потім 0,3 мг/кг, підтримувальна 1–5 мг/кг. З індукторами: 0,6, потім 1,2 мг/кг, підтримувальна 5–15 мг/кг. Максимум 200 мг на добу, за індукторів 400 мг |
| Біполярний розлад від 18 років | Без вальпроату та індукторів: 25, 50 мг, на 5-му тижні 100 мг, цільова з 6-го тижня 200 мг. З вальпроатом: 12,5, 25, 50 мг, цільова 100 мг, за потреби 200 мг. З індукторами: 50, 100, 200 мг, на 6-му тижні 300 мг і за потреби 400 мг із 7-го |
| Порушення функції печінки | За помірного (клас B за Чайлд-П'ю) усі дози зменшують приблизно на 50%, за тяжкого (клас C) — на 75% |
Окрема тема — зміна супутньої терапії. За відміни вальпроату стабілізувальну дозу подвоюють, але не більш ніж на 100 мг на тиждень; за відміни індуктора її поетапно знижують. Гормональні контрацептиви приблизно вдвічі підвищують кліренс ламотриджину, тому за їх призначення дозу збільшують на 50–100 мг на тиждень аж до дворазової, а за відміни знижують удвічі за 3 тижні. Якщо перерва в прийманні перевищила п'ять періодів напіввиведення, схему нарощування починають заново. У літніх пацієнтів корекція не потрібна, дітям молодшим за 2 роки препарат не рекомендований.
Протипоказання
Формальне протипоказання в інструкції одне: підвищена чутливість до діючої або допоміжних речовин.
Однак із розділу застережень випливає ще кілька заборон, по суті рівних протипоказанням. Відновлювати лікування не можна, якщо його припинили через синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, синдром гіперчутливості з еозинофілією чи асептичний менінгіт на тлі ламотриджину. Якщо приймання припиняли просто через висип, відновлення припустиме лише тоді, коли користь явно переважає ризик.
Особливі вказівки та запобіжні заходи
Головне попередження стосується шкіри. Небажані шкірні реакції зазвичай виникають у перші 8 тижнів лікування. Більшість висипів легкі й минають самі, але описані й тяжкі випадки з госпіталізацією та відміною препарату: синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, синдром гіперчутливості з еозинофілією. У дорослих за дотримання рекомендованих доз тяжкий висип траплявся приблизно в 1 із 500 пацієнтів з епілепсією, з них близько половини — синдром Стівенса — Джонсона (1 на 1000); за біполярного розладу — близько 1 на 1000. У дітей ризик вищий: висип із госпіталізацією відзначався з частотою від 1 на 300 до 1 на 100, а його початок можна сплутати з інфекцією.
- Ризик висипу прямо пов'язаний із великими початковими дозами, надто швидким їх підвищенням і прийманням вальпроату. У пацієнтів з алергією чи висипом на інші протиепілептичні препарати нетяжкий висип траплявся приблизно втричі частіше.
- За появи висипу стан оцінюють негайно й препарат відміняють, доки не стане зрозуміло, що висип із ним не пов'язаний. У дітей поєднання висипу й гарячки в перші 8 тижнів завжди потребує розглянути реакцію на лікування.
- Синдром гіперчутливості може перебігати з гарячкою, збільшенням лімфовузлів, набряком обличчя, відхиленнями в аналізах крові та печінкових пробах, асептичним менінгітом, рідко — з поліорганною недостатністю. Ранні ознаки можуть з'явитися без висипу.
- Суїцидальні думки та поведінка відзначалися в пацієнтів на протиепілептичних препаратах, і метааналіз показав невелике підвищення ризику. Пацієнтів і близьких попереджають звернутися до лікаря за таких симптомів, особливо на початку лікування та при зміні дози.
- Раптова відміна може спричинити відновлення нападів: якщо припиняти лікування не потрібно терміново, дозу знижують за 2 тижні. Частота нападів може не знизитися, а зрости, а міоклонічні — посилитися.
- За порушення функції нирок може накопичуватися глюкуронідний метаболіт, тому потрібна обережність.
Окремо обумовлено, що приймати інші препарати з ламотриджином без консультації з лікарем не можна, а даних про вплив на ріст, статеве дозрівання та когнітивний розвиток у дітей немає. Вплив на керування транспортом не вивчали, але повідомлялося про запаморочення й двоїння, тому пацієнт має оцінити, як препарат діє саме на нього.
Лікарські взаємодії
Дослідження взаємодій проводили лише в дорослих. Ламотриджин метаболізується УДФ-глюкуронілтрансферазами і значуще не впливає на печінкові окиснювальні ферменти, тому взаємодії з препаратами цитохрому P450 малоймовірні.
- Вальпроат пригнічує глюкуронідацію ламотриджину й майже вдвічі подовжує період його напіввиведення — звідси найобережніша схема дозування.
- Фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон і рифампіцин індукують глюкуронідацію та пришвидшують метаболізм. За додавання ламотриджину до карбамазепіну описані запаморочення, атаксія, двоїння й нудота, які зазвичай минали після зниження його дози.
- Окскарбазепін: дані суперечливі, але в проспективному дослідженні взаємного впливу не було, тому застосовують схему для комбінації без вальпроату та індукторів.
- Не впливають на кліренс ламотриджину фелбамат, габапентин, леветирацетам, прегабалін, топірамат і зонісамід; сам він підвищував концентрацію топірамату на 15%. Літій і бупропіон фармакокінетику не змінювали, оланзапін знижував площу під кривою на 24%, арипіпразол — на 10%. За поєднання з рисперидоном сонливість відзначали 12 із 14 добровольців проти 1 з 20 на самому рисперидоні.
- Гормональні контрацептиви з етинілестрадіолом і левоноргестрелом приблизно вдвічі підвищували кліренс ламотриджину, знижуючи площу під кривою на 52%; у тиждень без активних таблеток концентрація, навпаки, зростала вдвічі.
- Лопінавір із ритонавіром знижували концентрацію ламотриджину приблизно вдвічі, атазанавір із ритонавіром — площу під кривою на 32%.
- Ламотриджин інгібує транспортер органічних катіонів OCT2 сильніше за циметидин, тому за приймання метформіну, габапентину чи вареніклину їхня концентрація може зрости.
Висновок: будь-яка зміна супутньої терапії — привід перерахувати дозу. Окремо жінок просять повідомляти лікарю про зміни циклу, наприклад про міжменструальні кровотечі: виключити зниження контрацептивної ефективності не можна.
Вагітність і грудне вигодовування
Жінкам дітородного віку рекомендована консультація спеціаліста, а при плануванні вагітності терапію переглядають. Різко відміняти протиепілептичні препарати не можна: напади небезпечні і для жінки, і для дитини. По змозі обирають монотерапію — комбінована може підвищувати ризик вроджених вад.
Дані більш ніж по 8700 жінках, які приймали ламотриджин у монотерапії в I триместрі, не вказують на значуще підвищення ризику серйозних вад розвитку, включно з розщілиною губи чи піднебіння, хоча у тварин виявлено токсичний вплив на розвиток. Якщо лікування при вагітності необхідне, застосовують найменшу ефективну дозу; при плануванні та на ранніх строках можна розглянути фолієву кислоту. Концентрація препарату при вагітності може знижуватися з ризиком втрати контролю над нападами, а після пологів різко зростати, тому її контролюють до, під час і одразу після пологів. У грудне молоко ламотриджин проникає в дуже різних концентраціях, у дитини рівень досягає приблизно 50% материнського; користь годування зважують проти ризику.
Побічні дії
Найпомітніша реакція — шкірний висип, віднесений до дуже частих. Він і визначає правила нарощування дози та дій за його появи.
| Частота | Реакції |
|---|---|
| Дуже часто | Головний біль, шкірний висип |
| Часто | Агресія, дратівливість; сонливість, запаморочення, тремор, безсоння, збудження; нудота, блювання, діарея, сухість у роті; біль у суглобах і спині; втомлюваність |
| Нечасто | Атаксія; двоїння та нечіткість зору; алопеція |
| Рідко | Ністагм, асептичний менінгіт; кон'юнктивіт; синдром Стівенса — Джонсона |
| Дуже рідко | Зміни крові: нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія, апластична анемія, агранулоцитоз; синдром гіперчутливості; сплутаність, галюцинації, тики; хитка хода, рухові порушення, хореоатетоз, частішання нападів; печінкова недостатність і зростання печінкових проб; токсичний епідермальний некроліз; вовчакоподібний синдром |
| Частота невідома | Лімфаденопатія; нічні жахіття |
Тяжкі шкірні реакції в більшості пацієнтів минали після відміни препарату, але в частини лишалося необоротне рубцювання, а в рідкісних випадках наставала смерть. Окремо повідомлялося про зниження мінеральної щільності кісток, остеопенію, остеопороз і переломи за тривалого лікування; механізм цього не вивчений.
Передозування
Описані випадки приймання дози, що в 10–20 разів перевищує максимальну терапевтичну, зокрема зі смертельним наслідком. Прояви: ністагм, атаксія, порушення свідомості, генералізовані тоніко-клонічні напади та кома. Спостерігалося також розширення комплексу QRS — уповільнення внутрішньошлуночкового проведення; розширення понад 100 мілісекунд може вказувати на тяжче отруєння.
Пацієнта госпіталізують і проводять симптоматичне лікування, за показань зменшують всмоктування активованим вугіллям. Досвіду застосування гемодіалізу немає: у 6 добровольців із нирковою недостатністю за 4 години діалізу було видалено 20% ламотриджину.
Як отримати рецепт на Lamotrix онлайн
Lamotrix відпускається за рецептом, і причина не у формальностях, а в схемі приймання. Початкова доза й темп її підвищення різняться в рази залежно від того, чи приймає пацієнт вальпроат або індуктори ферментів, а відступ від схеми прямо пов'язаний із ризиком тяжкого висипу аж до синдрому Стівенса — Джонсона. Додавання чи відміна будь-якого супутнього препарату потребує перерахунку дози, а припиняти лікування можна лише поступово.
Онлайн-консультація підходить для продовження підібраної терапії. В анкеті вказують показання, поточну дозу й тривалість приймання, супутні препарати — особливо вальпроат, карбамазепін, фенітоїн і гормональні контрацептиви, — стан печінки та нирок, вагітність і годування груддю. Лікар вивчає дані й за достатніх підстав виписує електронний рецепт — він надходить кодом для аптеки Польщі. Якщо відомостей бракує або відповіді вказують на висип, гарячку зі збільшенням лімфовузлів, частішання нападів чи суїцидальні думки, у виписці відмовлять.
