Entresto: skład i postać
Jedna tabletka powlekana zawiera 24,3 mg, 48,6 mg albo 97,2 mg sakubitrylu oraz odpowiednio 25,7 mg, 51,4 mg albo 102,8 mg walsartanu — w postaci kompleksu soli sodowych obu substancji. Na opakowaniu te same moce podano w zaokrągleniu: 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg.
Walsartan w tym kompleksie wchłania się lepiej niż walsartan ze zwykłych tabletek, więc jego miligramów nie da się wprost przeliczyć na dawkę znanego sartanu. Tabletkę połyka się w całości, popijając szklanką wody, a pora posiłku nie ma znaczenia.
Jak działa Entresto
To podwójny mechanizm: hamowanie neprylizyny i blokada receptora angiotensyny. Sakubitryl jest prolekiem, a jego czynny metabolit LBQ657 hamuje neprylizynę, obojętną endopeptydazę rozkładającą peptydy natriuretyczne. Walsartan jednocześnie wybiórczo blokuje receptor angiotensyny II typu 1 i hamuje zależne od angiotensyny uwalnianie aldosteronu.
Nagromadzone peptydy natriuretyczne pobudzają związane z błoną receptory sprzężone z cyklazą guanylową, co podnosi stężenie cyklicznego guanozynomonofosforanu. Skutki to rozszerzenie naczyń, wydalanie sodu z moczem i diureza, wzrost przesączania kłębuszkowego i przepływu nerkowego, zahamowanie uwalniania reniny i aldosteronu, mniejsza aktywność współczulna oraz przeciwdziałanie przerostowi i włóknieniu. Blokada receptora ze strony walsartanu nie pozwala układowi renina-angiotensyna-aldosteron zatrzymywać sodu i płynów ani przebudowywać serca i naczyń.
Wskazania do stosowania
U dorosłych lek stosuje się w objawowej, przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową. U dzieci i młodzieży od pierwszego roku życia — w objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory.
Dziecku o masie ciała poniżej 40 kg tabletki nie odpowiadają: dla niego jest granulat dawkowany według masy. Dla dzieci poniżej roku bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały określone i nie ma zaleceń co do dawki.
Sposób stosowania i dawkowanie
Lek przyjmuje się dwa razy na dobę. U dorosłych zwykle zaczyna się od tabletki 49 mg/51 mg dwa razy dziennie i po 2–4 tygodniach, jeśli tolerancja na to pozwala, podwaja do dawki docelowej 97 mg/103 mg dwa razy dziennie. U osób, które obecnie nie przyjmują inhibitora ACE ani sartanu albo biorą je w małej dawce, doświadczenie jest ograniczone: start od 24 mg/26 mg dwa razy na dobę i podwajanie co 3–4 tygodnie. Leczenia nie rozpoczyna się przy potasie w surowicy powyżej 5,4 mmol/l ani przy ciśnieniu skurczowym poniżej 100 mm Hg; w przedziale od 100 do 110 mm Hg warto rozważyć połowę dawki początkowej. Pominiętej dawki się nie nadrabia — kolejną bierze się o wyznaczonej porze.
| Kto przyjmuje | Od czego się zaczyna |
|---|---|
| Dorosły już leczony zwykłymi dawkami inhibitora ACE lub sartanu | 49 mg/51 mg dwa razy na dobę, podwojenie po 2–4 tygodniach |
| Dorosły bez takiej terapii albo na małych dawkach | 24 mg/26 mg dwa razy na dobę, podwajanie co 3–4 tygodnie |
| Umiarkowane zaburzenia czynności nerek, eGFR 30–60 | Połowa dawki początkowej |
| Ciężkie zaburzenia czynności nerek, eGFR poniżej 30 | Połowa dawki początkowej i ostrożność, doświadczenie ograniczone |
| Wątroba klasy B w skali Child-Pugh lub AlAT i AspAT powyżej dwóch norm | Połowa dawki początkowej i ostrożność |
| Dziecko od 40 do 50 kg | 0,8 mg/kg dwa razy na dobę w postaci granulatu, zwiększanie co 2–4 tygodnie |
Przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek (eGFR 60–90) i przy wątrobie klasy A w skali Child-Pugh dawka się nie zmienia, przy schyłkowej niewydolności nerek lek nie jest zalecany, przy wątrobie klasy C jest przeciwwskazany. U osób w podeszłym wieku dawkę dobiera się do stanu nerek. Przy objawach nietolerancji — ciśnienie skurczowe 95 mm Hg i niżej, objawy hipotensji, hiperkaliemia, pogorszenie czynności nerek — najpierw przegląda się leczenie towarzyszące, potem czasowo zmniejsza dawkę i dopiero wtedy odstawia lek. U dzieci próg potasu jest ostrzejszy (5,3 mmol/l), a ciśnienie ocenia się według piątego percentyla dla wieku.
Przeciwwskazania
Kluczowe przeciwwskazanie to równoczesne przyjmowanie inhibitora ACE, a zakaz obejmuje też czas wokół zmiany leczenia: leku nie zaczyna się wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce inhibitora ACE. Nie wolno go podawać również tym, u których na inhibitorze ACE lub sartanie kiedykolwiek wystąpił obrzęk naczynioruchowy, ani osobom z dziedzicznym bądź idiopatycznym obrzękiem naczynioruchowym.
Pozostałe zakazy: nadwrażliwość na substancje czynne lub pomocnicze; łączenie z produktami zawierającymi aliskiren u chorych na cukrzycę albo z czynnością nerek poniżej 60 ml/min/1,73 m²; ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza; drugi i trzeci trymestr ciąży.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Zasada 36 godzin działa w obie strony: po odstawieniu Entresto inhibitor ACE także zaczyna się nie wcześniej niż po 36 godzinach. Chodzi o obrzęk naczynioruchowy: równoczesne hamowanie neprylizyny i ACE zwiększa jego prawdopodobieństwo. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk odnotowano u 0,5% leczonych lekiem wobec 0,2% na enalaprylu, a u pacjentów rasy czarnej u 2,4% wobec 0,5%. Jeśli obrzęk wystąpi, lek odstawia się natychmiast i na stałe, leczenia się nie wznawia. Obrzęk twarzy i warg zwykle ustępuje sam, a leki przeciwhistaminowe łagodzą objawy, ale obrzęk języka, głośni czy krtani zagraża życiu i wymaga natychmiastowych działań — roztworu adrenaliny 1 mg/ml w objętości 0,3–0,5 ml i udrożnienia dróg oddechowych.
- Ciśnienie: leczenia nie zaczyna się, dopóki skurczowe nie osiągnie 100 mm Hg, poniżej tej wartości lek nie był badany. Objawowa hipotensja częstsza jest po 65. roku życia, przy chorobach nerek i przy ciśnieniu wyjściowym poniżej 112 mm Hg.
- Odwodnienie: niedobór sodu i płynów po lekach moczopędnych, diecie bezsolnej, biegunce czy wymiotach koryguje się przed startem, pamiętając o ryzyku przewodnienia.
- Nerki: czynność ocenia się zawsze, przy łagodnym i umiarkowanym upośledzeniu ryzyko hipotensji jest większe, przy ciężkim największe, a przy schyłkowej niewydolności doświadczenia brak. Lek sam również może pogarszać czynność nerek, zwłaszcza przy odwodnieniu i przyjmowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
- Potas: start jest zabroniony przy stężeniu powyżej 5,4 mmol/l, a pilnować go trzeba szczególnie przy chorobach nerek, cukrzycy, hipoaldosteronizmie, diecie bogatej w potas i przyjmowaniu spironolaktonu. Możliwa jest też hipokaliemia.
- Zwężenie tętnicy nerkowej, jedno- lub obustronne: możliwy wzrost mocznika i kreatyniny, potrzebna kontrola.
- Czwarta klasa czynnościowa według NYHA: doświadczenia klinicznego jest mało, zaczynać należy ostrożnie.
Osobno o badaniach: BNP przestaje przy tym leczeniu być właściwym markerem niewydolności serca, ponieważ sam jest substratem neprylizyny i rośnie przez lek, a nie przez pogorszenie. Przy umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby lub enzymach powyżej dwóch norm ekspozycja może być zwiększona, a bezpieczeństwo nieustalone. Wpływ na prowadzenie pojazdów jest niewielki, ale zawroty głowy i zmęczenie się zdarzają.
Interakcje z lekami
Łączenie z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane, z innym sartanem niedopuszczalne, bo walsartan już wchodzi w skład, a z bezpośrednimi inhibitorami reniny w rodzaju aliskirenu niezalecane: u chorych na cukrzycę i z upośledzoną czynnością nerek takie połączenie jest zakazane, u pozostałych zwiększa częstość hipotensji, hiperkaliemii i ostrej niewydolności nerek.
- Statyny: sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3, a maksymalne stężenie atorwastatyny i jej metabolitów rosło dwukrotnie, pole pod krzywą 1,3-krotnie. Potrzebna ostrożność.
- Syldenafil i inne inhibitory PDE5: pojedyncza dawka przy ustalonym leczeniu dawała wyraźnie większy spadek ciśnienia niż sam lek.
- Leki moczopędne oszczędzające potas (triamteren, amiloryd), spironolakton i eplerenon, preparaty potasu, zamienniki soli z potasem oraz heparyna podnoszą potas i kreatyninę — potrzebna kontrola.
- Niesteroidowe leki przeciwzapalne u osób starszych, odwodnionych i z chorymi nerkami zwiększają ryzyko pogorszenia czynności nerek.
- Lit: z inhibitorami ACE i sartanami opisano odwracalny wzrost jego stężenia i toksyczności; z tym lekiem połączenia nie badano i nie jest zalecane, a w razie konieczności wymaga kontroli stężenia litu, tym bardziej przy dołączonym leku moczopędnym.
- Inhibitory transporterów — ryfampicyna, cyklosporyna, tenofowir, cydofowir, rytonawir — mogą zwiększać ekspozycję na czynny metabolit sakubitrylu lub na walsartan.
Furosemid nie wpływał na farmakokinetykę leku, ale jego własne stężenie maksymalne i pole pod krzywą spadały o 50% i 28%, a wydalanie sodu z moczem malało; średnia dobowa dawka furosemidu w PARADIGM-HF pozostawała przy tym bez zmian. Z metforminą pole pod krzywą i stężenie maksymalne malały o 23%, znaczenie tego jest nieznane, ale stan pacjenta na starcie warto ocenić. Klinicznie istotnych interakcji z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem i karwedilolem nie stwierdzono; cytochrom P450 uczestniczy w niewielkim stopniu, lek go nie indukuje ani nie hamuje.
Ciąża i karmienie piersią
W pierwszym trymestrze lek nie jest zalecany, w drugim i trzecim jest przeciwwskazany. Dane o teratogenności inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze nie są jednoznaczne, niewielkiego wzrostu ryzyka nie da się wykluczyć, a dla sartanów zakłada się podobne ryzyko, choć badań kontrolowanych brak. Kobiecie planującej ciążę, o ile dalsze leczenie sartanem nie jest niezbędne, dobiera się inne leki o znanym profilu bezpieczeństwa, a po stwierdzeniu ciąży przyjmowanie przerywa się natychmiast.
Wpływ sartanów od drugiego trymestru jest znany: u płodu osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki, u noworodka niewydolność nerek, hipotensja i hiperkaliemia. Zaleca się wtedy ultrasonograficzną kontrolę nerek i czaszki, a dziecko po urodzeniu obserwuje się pod kątem hipotensji. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiecego; u szczurów przenikały obie substancje, dlatego przy karmieniu piersią nie jest zalecany, a wybór między rezygnacją z karmienia a odstawieniem leczenia zależy od tego, jak ważne jest ono dla matki.
Działania niepożądane
Najczęściej występują hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek. Profil zbadano w PARADIGM-HF, gdzie 4203 pacjentów otrzymywało 97 mg/103 mg dwa razy na dobę, a 4229 enalapryl po 10 mg dwa razy na dobę, przy medianie czasu leczenia 24 miesiące. Hipotensję odnotowano u 17,6% wobec 11,9% na enalaprylu, klinicznie istotny spadek ciśnienia skurczowego u 4,76% wobec 2,67%, hiperkaliemię u 11,6% wobec 14,0%, pogorszenie czynności nerek u 10,1% wobec 11,5%. Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 10,7% wobec 12,2%.
- Bardzo często: hiperkaliemia, obniżenie ciśnienia tętniczego, zaburzenia czynności nerek.
- Często: hipokaliemia, hipoglikemia, niedokrwistość, zawroty głowy, ból głowy, omdlenia, hipotonia ortostatyczna, kaszel, biegunka, nudności, zapalenie żołądka, niewydolność nerek łącznie z ostrą, zmęczenie i osłabienie.
- Niezbyt często: nadwrażliwość, ortostatyczne zawroty głowy, świąd, wysypka i obrzęk naczynioruchowy.
Podane częstości są zaniżone wobec codziennej praktyki, a przyczyną jest budowa badania: przed randomizacją uczestnicy przechodzili okresy wprowadzające na enalaprylu i na leku, a ci, którzy ich nie znieśli, do etapu głównego nie weszli. W okresie wprowadzającym odpadło 10,4% pacjentów, w tym 5,9% z powodu działań niepożądanych — najczęściej pogorszenia czynności nerek, hipotensji i hiperkaliemii.
Przedawkowanie
Danych o przedawkowaniu u ludzi jest mało. Zdrowym ochotnikom podawano jednorazowo 583 mg sakubitrylu z 617 mg walsartanu oraz wielokrotnie po 437 mg z 463 mg przez 14 dni — było to dobrze tolerowane.
Najbardziej prawdopodobnym objawem jest obniżenie ciśnienia tętniczego, bo na tym polega własne działanie leku. Leczenie jest objawowe. Hemodializa prawdopodobnie nie pomoże: substancje silnie wiążą się z białkami osocza.
Jak otrzymać receptę na Entresto online
Entresto prawie nigdy nie jest pierwszym lekiem: podaje się je zamiast inhibitora ACE lub innego sartanu pacjentowi już leczonemu z powodu niewydolności serca i właśnie dlatego przed startem potrzebna jest znajomość dotychczasowego schematu oraz zasada 36 godzin. Dawkę dobiera się według ciśnienia, potasu i czynności nerek, a potem podwaja w odstępach tygodni, więc decyzję podejmuje lekarz widzący świeże wyniki.
Konsultacja online nadaje się przede wszystkim do kontynuacji dobranego leczenia. W ankiecie podaje się rozpoznanie i klasę czynnościową, aktualne dawki wszystkich leków kardiologicznych, zwłaszcza inhibitora ACE lub sartanu i leków moczopędnych, ostatnie wartości ciśnienia skurczowego, potasu i kreatyniny z wyliczonym przesączaniem, przebyty obrzęk naczynioruchowy, ciążę lub jej planowanie, a także statyny, niesteroidowe leki przeciwzapalne i preparaty litu. Lekarz analizuje odpowiedzi i przy wystarczających podstawach wystawia e-receptę, która przychodzi kodem do polskiej apteki.
