Entresto: შემადგენლობა და გამოშვების ფორმა
ერთი გარსით დაფარული აბი შეიცავს 24,3 მგ, 48,6 მგ ან 97,2 მგ საკუბიტრილს და, შესაბამისად, 25,7 მგ, 51,4 მგ ან 102,8 მგ ვალსარტანს — ორივე ნივთიერების ნატრიუმის მარილების კომპლექსის სახით. შეფუთვაზე იგივე სიმძლავრეები დამრგვალებულია: 24 მგ/26 მგ, 49 მგ/51 მგ და 97 მგ/103 მგ.
ამ კომპლექსში ვალსარტანი უკეთ შეიწოვება, ვიდრე ჩვეულებრივი აბებიდან, ამიტომ მისი მილიგრამები პირდაპირ ვერ გადაიანგარიშება ჩვეული სარტანის დოზაში. აბს მთლიანად ყლაპავენ ჭიქა წყლით, მიღება კი საკვებზე არ არის მიბმული.
როგორ მოქმედებს Entresto
მექანიზმი ორმაგია: ნეპრილიზინის დათრგუნვა და ანგიოტენზინის რეცეპტორის ბლოკადა. საკუბიტრილი პროწამალია, მისი აქტიური მეტაბოლიტი LBQ657 თრგუნავს ნეპრილიზინს, ნეიტრალურ ენდოპეპტიდაზას, რომელიც შლის ნატრიურეზულ პეპტიდებს. ვალსარტანი კი ერთდროულად შერჩევით ბლოკავს ანგიოტენზინ II-ის პირველი ტიპის რეცეპტორს და თრგუნავს ანგიოტენზინზე დამოკიდებულ ალდოსტერონის გამოთავისუფლებას.
დაგროვილი ნატრიურეზული პეპტიდები ააქტიურებენ გუანილატციკლაზასთან დაკავშირებულ მემბრანულ რეცეპტორებს, რაც ზრდის ციკლური გუანოზინმონოფოსფატის დონეს. შედეგები — სისხლძარღვების გაფართოება, ნატრიუმის გამოყოფა შარდით და დიურეზი, თირკმლის გორგლოვანი ფილტრაციისა და სისხლის მიმოქცევის ზრდა, რენინისა და ალდოსტერონის გამოყოფის შენელება, სიმპათიკური აქტივობის შემცირება და ჰიპერტროფიისა და ფიბროზის საწინააღმდეგო მოქმედება. ვალსარტანის მხრიდან რეცეპტორის ბლოკადა არ აძლევს რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემას ნატრიუმისა და სითხის შეკავებისა და გულისა და სისხლძარღვების გადაწყობის საშუალებას.
გამოყენების ჩვენებები
მოზრდილებში პრეპარატი ინიშნება სიმპტომური ქრონიკული გულის უკმარისობისას განდევნის შემცირებული ფრაქციით. ერთი წლიდან ბავშვებსა და მოზარდებში — სიმპტომური ქრონიკული გულის უკმარისობისას მარცხენა პარკუჭის სისტოლური ფუნქციის დარღვევით.
40 კგ-ზე ნაკლები წონის ბავშვს აბები არ შეეფერება: მისთვის არსებობს გრანულატი, რომელიც წონის მიხედვით დოზირდება. ერთ წლამდე ბავშვებში უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის და დოზის რეკომენდაციები არ არსებობს.
გამოყენების წესი და დოზირება
იღებენ დღეში ორჯერ. მოზრდილებში ჩვეულებრივ იწყებენ 49 მგ/51 მგ აბით დღეში ორჯერ და 2–4 კვირის შემდეგ, თუ ამტანობა იძლევა საშუალებას, აორმაგებენ სამიზნე დოზამდე 97 მგ/103 მგ დღეში ორჯერ. ვინც ამჟამად არ იღებს აპფ-ის ინჰიბიტორს ან სარტანს, ან იღებს მცირე დოზით, გამოცდილება შეზღუდულია: დაწყება 24 მგ/26 მგ დღეში ორჯერ და გაორმაგება ყოველ 3–4 კვირაში. მკურნალობას არ იწყებენ, თუ შრატის კალიუმი 5,4 მმოლ/ლ-ზე მეტია ან სისტოლური წნევა 100 მმ ვწყ.სვ-ზე დაბალია; 100-დან 110 მმ ვწყ.სვ-მდე შუალედში ღირს საწყისი დოზის ნახევრის განხილვა. გამოტოვებულ დოზას არ ანაზღაურებენ — მომდევნოს იღებენ დანიშნულ დროს.
| ვინ იღებს | რითი იწყებენ |
|---|---|
| მოზრდილი, რომელიც უკვე იღებს აპფ-ის ინჰიბიტორის ან სარტანის ჩვეულ დოზებს | 49 მგ/51 მგ დღეში ორჯერ, გაორმაგება 2–4 კვირის შემდეგ |
| მოზრდილი ასეთი თერაპიის გარეშე ან მცირე დოზებზე | 24 მგ/26 მგ დღეში ორჯერ, გაორმაგება ყოველ 3–4 კვირაში |
| თირკმლის ფუნქციის ზომიერი დაქვეითება, გფს 30–60 | საწყისი დოზის ნახევარი |
| თირკმლის ფუნქციის მძიმე დაქვეითება, გფს 30-ზე ნაკლები | საწყისი დოზის ნახევარი და სიფრთხილე, გამოცდილება შეზღუდულია |
| ღვიძლი B კლასი ჩაილდ-პიუს მიხედვით ან ALT და AST ორ ნორმაზე მეტი | საწყისი დოზის ნახევარი და სიფრთხილე |
| ბავშვი 40-დან 50 კგ-მდე | 0,8 მგ/კგ დღეში ორჯერ გრანულატის სახით, გაზრდა ყოველ 2–4 კვირაში |
თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი დაქვეითებისას (გფს 60–90) და ღვიძლის A კლასისას ჩაილდ-პიუს მიხედვით დოზა არ იცვლება, ტერმინალური თირკმლის უკმარისობისას პრეპარატი არ არის რეკომენდებული, ღვიძლის C კლასისას კი უკუნაჩვენებია. ხანდაზმულებს დოზას თირკმლის მდგომარეობის მიხედვით ურჩევენ. აუტანლობის ნიშნებისას — სისტოლური წნევა 95 მმ ვწყ.სვ და ნაკლები, ჰიპოტენზიის სიმპტომები, ჰიპერკალიემია, თირკმლის ფუნქციის გაუარესება — ჯერ გადახედავენ თანმხლებ თერაპიას, შემდეგ დროებით ამცირებენ დოზას და მხოლოდ ამის შემდეგ აუქმებენ პრეპარატს. ბავშვებში კალიუმის ზღვარი უფრო მკაცრია (5,3 მმოლ/ლ), წნევას კი ასაკის მეხუთე პერცენტილით აფასებენ.
უკუჩვენებები
მთავარი უკუჩვენება აპფ-ის ინჰიბიტორის ერთდროული მიღებაა, და აკრძალვა ვრცელდება გადასვლის ირგვლივ დროზეც: პრეპარატს არ იწყებენ აპფ-ის ინჰიბიტორის ბოლო დოზიდან 36 საათზე ადრე. არ შეიძლება მისი დანიშვნა არც მათთვის, ვისაც აპფ-ის ინჰიბიტორზე ან სარტანზე ოდესმე განუვითარდა ანგიონევროზული შეშუპება, არც მემკვიდრეობითი ან იდიოპათიური ანგიონევროზული შეშუპებისას.
დანარჩენი აკრძალვები: მომატებული მგრძნობელობა მოქმედი ან დამხმარე ნივთიერებების მიმართ; ალისკირენის შემცველ საშუალებებთან შეხამება დიაბეტიან პაციენტებში ან თირკმლის ფუნქციით 60 მლ/წთ/1,73 მ²-ზე ნაკლები; ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევები, ბილიარული ციროზი და ქოლესტაზი; ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრი.
განსაკუთრებული მითითებები და სიფრთხილის ზომები
36 საათის წესი ორივე მიმართულებით მოქმედებს: Entresto-ს გაუქმების შემდეგ აპფ-ის ინჰიბიტორსაც არ იწყებენ 36 საათზე ადრე. საქმე ანგიონევროზულ შეშუპებაშია: ნეპრილიზინისა და აპფ-ის ერთდროული დათრგუნვა ზრდის მის ალბათობას. კვლევა PARADIGM-HF-ში შეშუპება აღინიშნა პრეპარატის მიმღებთა 0,5%-ში ენალაპრილზე 0,2%-ის წინააღმდეგ, ხოლო ნეგროიდული რასის პაციენტებში — 2,4% 0,5%-ის წინააღმდეგ. თუ შეშუპება განვითარდა, პრეპარატს აუქმებენ დაუყოვნებლივ და სამუდამოდ, მას აღარ განაახლებენ. სახისა და ტუჩების შეშუპება ჩვეულებრივ თავისით გადის, ანტიჰისტამინურები ამსუბუქებს სიმპტომებს, მაგრამ ენის, ხმოვანი ნაპრალის ან ხორხის შეშუპება სიცოცხლეს ემუქრება და საჭიროებს დაუყოვნებლივ ზომებს — ადრენალინის ხსნარს 1 მგ/მლ 0,3–0,5 მლ მოცულობით და სასუნთქი გზების გამავლობის უზრუნველყოფას.
- წნევა: მკურნალობას არ იწყებენ, სანამ სისტოლური 100 მმ ვწყ.სვ-ს არ მიაღწევს, ამ მაჩვენებელზე ქვემოთ პრეპარატი არ შესწავლილა. სიმპტომური ჰიპოტენზია უფრო ხშირია 65 წლის შემდეგ, თირკმლის დაავადებებისას და საწყისი წნევისას 112 მმ ვწყ.სვ-ზე დაბლა.
- დეჰიდრატაცია: ნატრიუმისა და სითხის დეფიციტს შარდმდენების, უმარილო დიეტის, დიარეისა თუ ღებინების გამო ასწორებენ დაწყებამდე, სითხით გადატვირთვის რისკის გათვალისწინებით.
- თირკმლები: ფუნქციას ყოველთვის აფასებენ, მსუბუქი და ზომიერი დაქვეითებისას ჰიპოტენზიის რისკი უფრო მაღალია, მძიმისას ყველაზე დიდი, ტერმინალური უკმარისობისას კი გამოცდილება არ არსებობს. პრეპარატი თავადაც შეიძლება აუარესებდეს თირკმლის ფუნქციას, განსაკუთრებით დეჰიდრატაციისა და არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მიღებისას.
- კალიუმი: დაწყება აკრძალულია 5,4 მმოლ/ლ-ზე მაღალი დონისას, თვალყური კი განსაკუთრებით სჭირდება თირკმლის დაავადებების, დიაბეტის, ჰიპოალდოსტერონიზმის, კალიუმით მდიდარი დიეტისა და სპირონოლაქტონის მიღებისას. შესაძლებელია ჰიპოკალიემიაც.
- თირკმლის არტერიის სტენოზი, ცალ- ან ორმხრივი: შესაძლებელია შარდოვანასა და კრეატინინის ზრდა, საჭიროა კონტროლი.
- NYHA-ს მეოთხე ფუნქციური კლასი: კლინიკური გამოცდილება მცირეა, დაწყება სიფრთხილით ღირს.
ცალკე ანალიზებზე: BNP ამ მკურნალობაზე წყვეტს გულის უკმარისობის ვარგის მარკერად ყოფნას, რადგან თავად ნეპრილიზინის სუბსტრატია და იზრდება პრეპარატის და არა გაუარესების გამო. ღვიძლის ფუნქციის ზომიერი დარღვევისას ან ფერმენტებისას ორ ნორმაზე მაღლა ექსპოზიცია შეიძლება გაზრდილი იყოს, უსაფრთხოება კი დადგენილი არ არის. ავტომობილის მართვაზე გავლენა მცირეა, თუმცა თავბრუსხვევა და დაღლილობა გვხვდება.
წამლისმიერი ურთიერთქმედებები
აპფ-ის ინჰიბიტორთან მიღება უკუნაჩვენებია, სხვა სარტანთან დაუშვებელია, რადგან ვალსარტანი უკვე შედის შემადგენლობაში, ხოლო რენინის პირდაპირ ინჰიბიტორებთან, როგორიც ალისკირენია, არ არის რეკომენდებული: დიაბეტიან და თირკმლის დაქვეითებული ფუნქციის მქონე პაციენტებში ასეთი კომბინაცია აკრძალულია, დანარჩენებში კი ზრდის ჰიპოტენზიის, ჰიპერკალიემიისა და მწვავე თირკმლის უკმარისობის სიხშირეს.
- სტატინები: საკუბიტრილი თრგუნავს ტრანსპორტერებს OATP1B1 და OATP1B3, ატორვასტატინისა და მისი მეტაბოლიტების მაქსიმალური კონცენტრაცია ორმაგდებოდა, ფართობი მრუდის ქვეშ კი 1,3-ჯერ იზრდებოდა. საჭიროა სიფრთხილე.
- სილდენაფილი და ფდე5-ის სხვა ინჰიბიტორები: ერთჯერადმა მიღებამ პრეპარატის ფონზე წნევა საგრძნობლად უფრო დაწია, ვიდრე თავად პრეპარატმა.
- კალიუმშემნახველი შარდმდენები (ტრიამტერენი, ამილორიდი), სპირონოლაქტონი და ეპლერენონი, კალიუმის პრეპარატები, კალიუმიანი მარილის შემცვლელები და ჰეპარინი ზრდის კალიუმსა და კრეატინინს — საჭიროა კონტროლი.
- არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები ხანდაზმულებში, დეჰიდრატირებულებსა და თირკმლის დაავადებისას ზრდის თირკმლის ფუნქციის გაუარესების რისკს.
- ლითიუმი: აპფ-ის ინჰიბიტორებთან და სარტანებთან აღწერილია მისი კონცენტრაციისა და ტოქსიკურობის შექცევადი მატება; ამ პრეპარატთან შეხამება არ შესწავლილა და არ არის რეკომენდებული, საჭიროების შემთხვევაში კი მოითხოვს ლითიუმის დონის კონტროლს, მით უფრო თუ დამატებულია შარდმდენი.
- ტრანსპორტერების ინჰიბიტორები — რიფამპიცინი, ციკლოსპორინი, ტენოფოვირი, ციდოფოვირი, რიტონავირი — შეიძლება ზრდიდეს საკუბიტრილის აქტიური მეტაბოლიტის ან ვალსარტანის ექსპოზიციას.
ფუროსემიდი პრეპარატის ფარმაკოკინეტიკაზე არ მოქმედებდა, მაგრამ მისი საკუთარი მაქსიმალური კონცენტრაცია და ფართობი მრუდის ქვეშ 50%-ითა და 28%-ით მცირდებოდა, ნატრიუმის გამოყოფა შარდით კი კლებულობდა; ფუროსემიდის საშუალო დღიური დოზა PARADIGM-HF-ში ამასთან არ იცვლებოდა. მეტფორმინთან ფართობი მრუდის ქვეშ და მაქსიმალური კონცენტრაცია 23%-ით მცირდებოდა, ამის მნიშვნელობა უცნობია, თუმცა პაციენტის მდგომარეობის შეფასება დაწყებისას ღირს. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები დიგოქსინთან, ვარფარინთან, ჰიდროქლორთიაზიდთან, ამლოდიპინთან, ომეპრაზოლთან და კარვედილოლთან არ აღინიშნა; ციტოქრომი P450 მცირედაა ჩართული, პრეპარატი მას არც ინდუცირებს და არც თრგუნავს.
ორსულობა და ძუძუთი კვება
პირველ ტრიმესტრში პრეპარატი არ არის რეკომენდებული, მეორესა და მესამეში უკუნაჩვენებია. მონაცემები აპფ-ის ინჰიბიტორების ტერატოგენულობაზე პირველ ტრიმესტრში ცალსახა არ არის, რისკის მცირე ზრდა სრულად არ გამოირიცხება, სარტანებისთვის კი იგივე რისკს უშვებენ, თუმცა კონტროლირებადი კვლევები არ არსებობს. ქალს, რომელიც ორსულობას გეგმავს, თუ სარტანის გაგრძელება მკაცრად აუცილებელი არ არის, ურჩევენ სხვა მკურნალობას ცნობილი უსაფრთხოების პროფილით, დადგენილი ორსულობისას კი მიღებას დაუყოვნებლივ წყვეტენ.
სარტანების გავლენა მეორე ტრიმესტრიდან ცნობილია: ნაყოფში — თირკმლის ფუნქციის დათრგუნვა, მცირეწყლიანობა, თავის ქალას გაძვალების შეფერხება, ახალშობილში — თირკმლის უკმარისობა, ჰიპოტენზია და ჰიპერკალიემია. მაშინ რეკომენდებულია თირკმლებისა და თავის ქალას ულტრაბგერითი კონტროლი, ბავშვს კი დაბადების შემდეგ აკვირდებიან ჰიპოტენზიის კუთხით. აღწევს თუ არა პრეპარატი ქალის რძეში, უცნობია; ვირთაგვებში ორივე ნივთიერება გადადიოდა, ამიტომ ძუძუთი კვებისას მას არ ურჩევენ, ხოლო არჩევანს კვებაზე უარსა და მკურნალობის გაუქმებას შორის აკეთებენ იმის მიხედვით, რამდენად მნიშვნელოვანია მკურნალობა დედისთვის.
გვერდითი მოვლენები
ყველაზე ხშირად გვხვდება ჰიპოტენზია, ჰიპერკალიემია და თირკმლის ფუნქციის გაუარესება. პროფილი შესწავლილია PARADIGM-HF-ში, სადაც 4203 პაციენტი იღებდა 97 მგ/103 მგ დღეში ორჯერ, 4229 კი — ენალაპრილს 10 მგ დღეში ორჯერ, მიღების ხანგრძლივობის მედიანა 24 თვე. ჰიპოტენზია აღინიშნა 17,6%-ში ენალაპრილზე 11,9%-ის წინააღმდეგ, სისტოლური წნევის კლინიკურად მნიშვნელოვანი დაცემა — 4,76%-ში 2,67%-ის წინააღმდეგ, ჰიპერკალიემია — 11,6%-ში 14,0%-ის წინააღმდეგ, თირკმლის ფუნქციის გაუარესება — 10,1%-ში 11,5%-ის წინააღმდეგ. არასასურველი რეაქციების გამო მკურნალობა შეწყვიტა 10,7%-მა 12,2%-ის წინააღმდეგ.
- ძალიან ხშირად: ჰიპერკალიემია, არტერიული წნევის დაქვეითება, თირკმლის ფუნქციის დარღვევა.
- ხშირად: ჰიპოკალიემია, ჰიპოგლიკემია, ანემია, თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი, გულის წასვლა, ორთოსტატული ჰიპოტენზია, ხველა, დიარეა, გულისრევა, გასტრიტი, თირკმლის უკმარისობა მწვავეს ჩათვლით, დაღლილობა და სისუსტე.
- არცთუ ხშირად: მომატებული მგრძნობელობის რეაქციები, ორთოსტატული თავბრუსხვევა, ქავილი, გამონაყარი და ანგიონევროზული შეშუპება.
სიხშირის ციფრები დაკლებულია ყოველდღიურ პრაქტიკასთან შედარებით, მიზეზი კი კვლევის მოწყობაშია: რანდომიზაციამდე მონაწილეები გადიოდნენ შესავალ პერიოდებს ენალაპრილზე და პრეპარატზე, ხოლო ვინც ისინი ვერ გადაიტანა, ძირითად ეტაპზე ვერ მოხვდა. შესავალ პერიოდზე გავიდა პაციენტების 10,4%, მათ შორის 5,9% არასასურველი რეაქციების გამო — ყველაზე ხშირად თირკმლის ფუნქციის გაუარესების, ჰიპოტენზიისა და ჰიპერკალიემიის.
დოზის გადაჭარბება
ადამიანებში დოზის გადაჭარბების მონაცემები მცირეა. ჯანმრთელ მოხალისეებს აძლევდნენ ერთჯერადად 583 მგ საკუბიტრილს 617 მგ ვალსარტანთან და განმეორებით 437 მგ-ს 463 მგ-თან 14 დღის განმავლობაში — გადატანილი იყო კარგად.
ყველაზე სავარაუდო გამოვლინება არტერიული წნევის დაქვეითებაა, რადგან სწორედ ესაა პრეპარატის საკუთარი მოქმედება. მკურნალობა სიმპტომურია. ჰემოდიალიზი, სავარაუდოდ, უსარგებლოა: ნივთიერებები ძლიერ უკავშირდება პლაზმის ცილებს.
როგორ მივიღოთ რეცეპტი Entresto-ზე ონლაინ
Entresto თითქმის არასოდესაა პირველი პრეპარატი: მას ნიშნავენ აპფ-ის ინჰიბიტორის ან სხვა სარტანის ნაცვლად პაციენტს, რომელიც უკვე იღებს გულის უკმარისობის მკურნალობას, და სწორედ ამიტომ დაწყებამდე საჭიროა წინა სქემის ცოდნა და 36 საათის წესი. დოზას არჩევენ წნევის, კალიუმისა და თირკმლის ფუნქციის მიხედვით, შემდეგ კი აორმაგებენ კვირების ინტერვალით, ასე რომ გადაწყვეტილებას იღებს ექიმი, რომელიც ხედავს ახალ ანალიზებს.
ონლაინ კონსულტაცია უპირველესად შერჩეული თერაპიის გასაგრძელებლად გამოდგება. კითხვარში უთითებენ დიაგნოზსა და ფუნქციურ კლასს, ყველა კარდიოლოგიური პრეპარატის მიმდინარე დოზებს, განსაკუთრებით აპფ-ის ინჰიბიტორისა თუ სარტანისა და შარდმდენების, სისტოლური წნევის, კალიუმისა და კრეატინინის ბოლო მაჩვენებლებს გამოთვლილი ფილტრაციის სიჩქარით, გადატანილ ანგიონევროზულ შეშუპებას, ორსულობას ან მის დაგეგმვას, ასევე სტატინებს, არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებსა და ლითიუმის პრეპარატებს. ექიმი შეისწავლის პასუხებს და საკმარისი საფუძვლის არსებობისას გამოწერს ელექტრონულ რეცეპტს, რომელიც კოდის სახით მოდის პოლონური აფთიაქისთვის.
