Entresto: composición y forma farmacéutica
Un comprimido recubierto contiene 24,3 mg, 48,6 mg o 97,2 mg de sacubitrilo y, respectivamente, 25,7 mg, 51,4 mg o 102,8 mg de valsartán, en forma de complejo de sales sódicas de ambas sustancias. En el envase esas mismas dosis figuran redondeadas: 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg y 97 mg/103 mg.
El valsartán de este complejo se absorbe mejor que el de los comprimidos habituales, de modo que sus miligramos no pueden convertirse directamente en la dosis del sartán de siempre. El comprimido se traga entero con un vaso de agua y la toma no depende de las comidas.
Cómo actúa Entresto
El mecanismo es doble: inhibición de la neprilisina y bloqueo del receptor de la angiotensina. El sacubitrilo es un profármaco y su metabolito activo LBQ657 inhibe la neprilisina, la endopeptidasa neutra que degrada los péptidos natriuréticos. El valsartán, al mismo tiempo, bloquea de forma selectiva el receptor de angiotensina II de tipo 1 e inhibe la liberación de aldosterona dependiente de la angiotensina.
Los péptidos natriuréticos acumulados activan receptores de membrana acoplados a la guanilato ciclasa, lo que eleva el guanosín monofosfato cíclico. Las consecuencias son vasodilatación, eliminación de sodio por la orina y diuresis, aumento del filtrado glomerular y del flujo renal, freno a la liberación de renina y aldosterona, menor actividad simpática y oposición a la hipertrofia y la fibrosis. El bloqueo del receptor por parte del valsartán impide que el sistema renina-angiotensina-aldosterona retenga sodio y líquidos y remodele el corazón y los vasos.
Indicaciones
En adultos el medicamento se emplea en la insuficiencia cardíaca crónica sintomática con fracción de eyección reducida. En niños y adolescentes a partir del año de vida, en la insuficiencia cardíaca crónica sintomática con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.
A un niño de menos de 40 kg los comprimidos no le sirven: para él existe un granulado que se dosifica por peso. En menores de un año no se han establecido la seguridad ni la eficacia y no hay recomendaciones de dosis.
Modo de empleo y dosificación
Se toma dos veces al día. En adultos se empieza habitualmente con el comprimido de 49 mg/51 mg dos veces al día y, a las 2–4 semanas, si la tolerancia lo permite, se duplica hasta la dosis objetivo de 97 mg/103 mg dos veces al día. En quienes no reciben ahora un IECA o un sartán, o los reciben a dosis bajas, la experiencia es limitada: se empieza con 24 mg/26 mg dos veces al día y se duplica cada 3–4 semanas. No se inicia el tratamiento con un potasio sérico superior a 5,4 mmol/l ni con una presión sistólica por debajo de 100 mm Hg; entre 100 y 110 mm Hg conviene plantear la mitad de la dosis inicial. La dosis olvidada no se recupera: la siguiente se toma a la hora prevista.
| Quién lo toma | Con qué se empieza |
|---|---|
| Adulto ya tratado con dosis habituales de IECA o sartán | 49 mg/51 mg dos veces al día, duplicando a las 2–4 semanas |
| Adulto sin ese tratamiento o con dosis bajas | 24 mg/26 mg dos veces al día, duplicando cada 3–4 semanas |
| Deterioro renal moderado, FGe 30–60 | La mitad de la dosis inicial |
| Deterioro renal grave, FGe por debajo de 30 | La mitad de la dosis inicial y precaución, experiencia limitada |
| Hígado clase B de Child-Pugh o ALT y AST por encima de dos veces lo normal | La mitad de la dosis inicial y precaución |
| Niño de 40 a 50 kg | 0,8 mg/kg dos veces al día en granulado, aumentando cada 2–4 semanas |
Con deterioro renal leve (FGe 60–90) y con hígado clase A de Child-Pugh la dosis no cambia; en la insuficiencia renal terminal el medicamento no está recomendado y con hígado clase C está contraindicado. En personas mayores la dosis se ajusta al estado renal. Ante signos de intolerancia —presión sistólica de 95 mm Hg o menos, síntomas de hipotensión, hiperpotasemia, empeoramiento de la función renal— primero se revisa el tratamiento acompañante, luego se reduce la dosis de forma temporal y solo después se retira el fármaco. En niños el umbral de potasio es más estricto (5,3 mmol/l) y la presión se valora por el percentil cinco para la edad.
Contraindicaciones
La contraindicación clave es la toma simultánea de un IECA, y la prohibición abarca también el tiempo alrededor del cambio: el medicamento no se inicia antes de que hayan pasado 36 horas desde la última dosis del IECA. Tampoco puede prescribirse a quien haya presentado angioedema con un IECA o un sartán, ni en el angioedema hereditario o idiopático.
Las demás prohibiciones: hipersensibilidad a los principios activos o a los excipientes; combinación con productos que contengan aliskiren en personas con diabetes o con función renal por debajo de 60 ml/min/1,73 m²; insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis; segundo y tercer trimestre del embarazo.
Advertencias especiales y precauciones
La regla de las 36 horas funciona en ambos sentidos: tras retirar Entresto, el IECA tampoco se inicia antes de 36 horas. La razón es el angioedema: inhibir a la vez la neprilisina y la ECA aumenta su probabilidad. En el estudio PARADIGM-HF se registró angioedema en el 0,5% de los tratados frente al 0,2% con enalapril, y en pacientes de raza negra en el 2,4% frente al 0,5%. Si aparece, el medicamento se retira de inmediato y para siempre, sin reanudarlo. El edema de cara y labios suele ceder solo y los antihistamínicos alivian los síntomas, pero el edema de lengua, glotis o laringe amenaza la vida y exige actuar ya: adrenalina en solución de 1 mg/ml en un volumen de 0,3–0,5 ml y medidas para mantener la vía aérea.
- Presión: no se empieza hasta que la sistólica alcance 100 mm Hg y por debajo de esa cifra el fármaco no se ha estudiado. La hipotensión sintomática es más frecuente a partir de los 65 años, en las enfermedades renales y con una presión de partida inferior a 112 mm Hg.
- Deshidratación: el déficit de sodio y líquidos por diuréticos, dieta sin sal, diarrea o vómitos se corrige antes de empezar, sin olvidar el riesgo de sobrecarga de líquidos.
- Riñones: la función se valora siempre; con deterioro leve y moderado el riesgo de hipotensión es mayor, con el grave es el máximo y en la insuficiencia terminal no hay experiencia. El propio medicamento puede empeorar la función renal, sobre todo con deshidratación y con antiinflamatorios no esteroideos.
- Potasio: el inicio está prohibido por encima de 5,4 mmol/l y hay que vigilarlo en especial con enfermedad renal, diabetes, hipoaldosteronismo, dieta rica en potasio y tratamiento con espironolactona. También es posible la hipopotasemia.
- Estenosis de la arteria renal, uni o bilateral: puede subir la urea y la creatinina, hace falta control.
- Clase funcional IV de la NYHA: hay poca experiencia clínica y conviene empezar con cautela.
Aparte, sobre los análisis: el BNP deja de ser un marcador válido de insuficiencia cardíaca con este tratamiento, porque es a su vez sustrato de la neprilisina y sube por el fármaco y no por un empeoramiento. Con deterioro hepático moderado o enzimas por encima del doble de lo normal la exposición puede ser mayor y la seguridad no está establecida. La influencia sobre la conducción es pequeña, pero los mareos y el cansancio ocurren.
Interacciones medicamentosas
La combinación con un IECA está contraindicada; con otro sartán no se admite, porque el valsartán ya forma parte del producto; y con inhibidores directos de la renina como el aliskiren no se recomienda: en diabéticos y en personas con función renal disminuida esa combinación está prohibida y en el resto aumenta la frecuencia de hipotensión, hiperpotasemia e insuficiencia renal aguda.
- Estatinas: el sacubitrilo inhibe los transportadores OATP1B1 y OATP1B3, y la concentración máxima de atorvastatina y sus metabolitos se duplicó, con un área bajo la curva 1,3 veces mayor. Hace falta precaución.
- Sildenafilo y otros inhibidores de la PDE5: una dosis única sobre el tratamiento estable bajó la presión bastante más que el medicamento solo.
- Diuréticos ahorradores de potasio (triamtereno, amilorida), espironolactona y eplerenona, suplementos de potasio, sustitutos de la sal con potasio y heparina elevan el potasio y la creatinina: hay que controlarlos.
- Los antiinflamatorios no esteroideos en personas mayores, deshidratadas o con riñones enfermos aumentan el riesgo de deterioro renal.
- Litio: con IECA y sartanes se ha descrito un aumento reversible de su concentración y de su toxicidad; con este medicamento la combinación no se ha estudiado y no se recomienda, y si resulta necesaria exige vigilar la litemia, más aún si se añade un diurético.
- Inhibidores de transportadores —rifampicina, ciclosporina, tenofovir, cidofovir, ritonavir— pueden aumentar la exposición al metabolito activo del sacubitrilo o al valsartán.
La furosemida no alteró la farmacocinética del medicamento, pero su propia concentración máxima y su área bajo la curva bajaron un 50% y un 28%, y la eliminación de sodio por la orina disminuyó; con todo, la dosis diaria media de furosemida en PARADIGM-HF no varió. Con metformina, el área bajo la curva y la concentración máxima bajaron un 23%; se desconoce su significado, pero conviene valorar la situación del paciente al empezar. No se observaron interacciones clínicamente relevantes con digoxina, warfarina, hidroclorotiazida, amlodipino, omeprazol ni carvedilol; el citocromo P450 interviene poco y el medicamento ni lo induce ni lo inhibe.
Embarazo y lactancia
En el primer trimestre el medicamento no está recomendado y en el segundo y el tercero está contraindicado. Los datos sobre teratogenicidad de los IECA en el primer trimestre no son concluyentes, no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo y para los sartanes se asume un riesgo parecido, aunque no haya estudios controlados. A la mujer que planea un embarazo, si no es imprescindible seguir con el sartán, se le busca otro tratamiento de perfil conocido, y confirmado el embarazo la toma se interrumpe de inmediato.
El efecto de los sartanes a partir del segundo trimestre se conoce: en el feto, deterioro de la función renal, oligoamnios y retraso de la osificación del cráneo; en el recién nacido, insuficiencia renal, hipotensión e hiperpotasemia. En tales casos se recomienda control ecográfico de los riñones y del cráneo, y al niño se le vigila tras el nacimiento por si aparece hipotensión. No se sabe si el medicamento pasa a la leche materna; en ratas pasaban ambas sustancias, por lo que durante la lactancia no se recomienda, y la elección entre dejar de amamantar o suspender el tratamiento depende de la importancia que este tenga para la madre.
Reacciones adversas
Lo más habitual son la hipotensión, la hiperpotasemia y el deterioro de la función renal. El perfil se estudió en PARADIGM-HF, donde 4203 pacientes recibieron 97 mg/103 mg dos veces al día y 4229 enalapril 10 mg dos veces al día, con una mediana de tratamiento de 24 meses. Se registró hipotensión en el 17,6% frente al 11,9% con enalapril, un descenso clínicamente relevante de la presión sistólica en el 4,76% frente al 2,67%, hiperpotasemia en el 11,6% frente al 14,0% y deterioro renal en el 10,1% frente al 11,5%. Interrumpieron el tratamiento por reacciones adversas el 10,7% frente al 12,2%.
- Muy frecuentes: hiperpotasemia, descenso de la presión arterial, deterioro de la función renal.
- Frecuentes: hipopotasemia, hipoglucemia, anemia, mareo, cefalea, síncope, hipotensión ortostática, tos, diarrea, náuseas, gastritis, insuficiencia renal incluida la aguda, cansancio y debilidad.
- Poco frecuentes: hipersensibilidad, mareo ortostático, prurito, erupción y angioedema.
Las frecuencias quedan por debajo de lo que se ve en la práctica diaria, y la causa está en el diseño del estudio: antes de la aleatorización los participantes pasaron periodos de rodaje con enalapril y con el medicamento, y quienes no los toleraron no llegaron a la fase principal. En el periodo de rodaje abandonó el 10,4% de los pacientes, un 5,9% por reacciones adversas, sobre todo deterioro renal, hipotensión e hiperpotasemia.
Sobredosis
Los datos de sobredosis en personas son escasos. A voluntarios sanos se les administró una dosis única de 583 mg de sacubitrilo con 617 mg de valsartán y dosis repetidas de 437 mg con 463 mg durante 14 días, y se toleraron bien.
La manifestación más probable es el descenso de la presión arterial, porque en eso consiste el efecto propio del medicamento. El tratamiento es sintomático. La hemodiálisis probablemente no sirva: las sustancias se unen mucho a las proteínas del plasma.
Cómo conseguir una receta de Entresto online
Entresto casi nunca es el primer fármaco: se indica en lugar de un IECA o de otro sartán a un paciente ya tratado por insuficiencia cardíaca, y por eso antes de empezar hacen falta el conocimiento de la pauta anterior y la regla de las 36 horas. La dosis se ajusta según la presión, el potasio y la función renal, y luego se duplica con semanas de intervalo, así que la decisión la toma el médico que ve los resultados recientes.
La consulta online sirve sobre todo para continuar un tratamiento ya ajustado. En el cuestionario se indican el diagnóstico y la clase funcional, las dosis actuales de todos los fármacos cardiológicos, en especial del IECA o el sartán y de los diuréticos, las últimas cifras de presión sistólica, potasio y creatinina con el filtrado estimado, el antecedente de angioedema, el embarazo o su planificación, y además las estatinas, los antiinflamatorios no esteroideos y los preparados de litio. El médico estudia las respuestas y, si hay base suficiente, emite una receta electrónica que llega como código para la farmacia polaca.
