Akeega: skład i postać farmaceutyczna
Akeega jest dostępna w postaci tabletek powlekanych, zawierających jednocześnie dwie substancje czynne. Jedna tabletka zawiera tosylan monohydratu niraparybu w ilości odpowiadającej 50 mg lub 100 mg niraparybu oraz 500 mg octanu abirateronu, co odpowiada 446 mg abirateronu.
Dwie moce tabletek są potrzebne nie dla różnych schematów leczenia, lecz w celu umożliwienia zmniejszenia dawki: typowa dawka dobowa to dwie tabletki 100 mg/500 mg, natomiast w przypadku złej tolerancji lekarz zmniejsza dawkę do dwóch tabletek o mniejszej mocy — 50 mg/500 mg. Lek zawsze stosuje się łącznie z prednizonem lub prednizolonem.
Jak działa Akeega
Produkt łączy dwa mechanizmy ukierunkowane na różne cechy nowotworu. Niraparyb hamuje enzymy poli(ADP-rybozo)polimerazy PARP‑1 i PARP‑2, zaangażowane w naprawę DNA. W badaniach in vitro wykazano, że wywołana przez niraparyb śmierć komórek wiąże się z zahamowaniem aktywności PARP i zwiększeniem liczby kompleksów PARP–DNA, co prowadzi do uszkodzenia DNA, apoptozy i obumierania komórek.
Octan abirateronu przekształca się w organizmie w abirateron — inhibitor biosyntezy androgenów. Selektywnie hamuje enzym CYP17, wykazujący aktywność 17‑alfa‑hydroksylazy i C17,20‑liazy, niezbędny do wytwarzania androgenów w jądrach, nadnerczach i tkance guza gruczołu krokowego. Rak gruczołu krokowego zależny od androgenów odpowiada na obniżenie ich stężenia, jednak orchidektomia i analogi LHRH zmniejszają ich produkcję wyłącznie w jądrach; abirateron w skojarzeniu z takim leczeniem obniża stężenie testosteronu w osoczu do wartości niewykrywalnych. Jednocześnie zahamowanie CYP17 nasila wytwarzanie mineralokortykoidów w nadnerczach, co tłumaczy część działań niepożądanych.
Wskazania do stosowania
Akeega w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem jest stosowana u dorosłych pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację z przerzutami, u których stwierdzono mutacje genów BRCA1 i BRCA2 — germinalne i/lub somatyczne — w sytuacji, gdy chemioterapia nie jest wskazana.
Dodatni status BRCA należy potwierdzić zwalidowaną metodą badania przed rozpoczęciem terapii. Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w terapii raka gruczołu krokowego. U dzieci i młodzieży produktu nie stosuje się.
Sposób podawania i dawkowanie
Zalecana dawka początkowa wynosi 200 mg/1000 mg: są to dwie tabletki zawierające po 100 mg niraparybu i 500 mg octanu abirateronu, przyjmowane jako pojedyncza dawka dobowa, o mniej więcej tej samej porze każdego dnia. Tabletki przyjmuje się na czczo — co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku — i połyka w całości, popijając wodą; nie wolno ich łamać, kruszyć ani żuć. Jednocześnie przepisuje się 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę, a farmakologiczną kastrację analogiem gonadoliberyny (GnRH) kontynuuje się u pacjentów, u których nie wykonano kastracji chirurgicznej.
Leczenie kontynuuje się do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Pominiętą dawkę należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe tego samego dnia, a następnego dnia powrócić do zwykłego schematu; nie wolno przyjmować dodatkowych tabletek w miejsce pominiętych. Kobiety, które są w ciąży lub mogą być w ciąży, powinny zakładać rękawiczki podczas manipulowania tabletkami.
Modyfikacja dawki w razie działań niepożądanych
| Sytuacja | Zalecane postępowanie |
|---|---|
| Reakcja niehematologiczna w stopniu 3 lub wyższym | leczenie należy przerwać i wznowić dopiero po zmniejszeniu toksyczności do stopnia 1 lub do wartości wyjściowych |
| Małopłytkowość lub neutropenia w stopniu 3 lub wyższym | stosowanie należy wstrzymać, badania kontrolować co najmniej raz w tygodniu do powrotu do stopnia 1, następnie wznowić terapię, w razie potrzeby w dawce 50 mg/500 mg |
| Niedokrwistość w stopniu 3 lub wyższym | stosowanie należy wstrzymać i prowadzić leczenie podtrzymujące do powrotu do stopnia 2 lub niższego; przy utrzymującej się niedokrwistości rozważyć zmniejszenie dawki |
| Aktywność AlAT lub AspAT powyżej 5‑krotności górnej granicy normy | leczenie należy przerwać; można je wznowić po powrocie parametrów do wartości wyjściowych, w dawce jednej tabletki 100 mg/500 mg |
| Aktywność AlAT lub AspAT powyżej 20‑krotności górnej granicy normy | lek należy całkowicie odstawić i nie wznawiać terapii |
Specjalne grupy pacjentów
U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawki. Nie jest ona wymagana także w przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby ani łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek, choć przy umiarkowanym upośledzeniu czynności nerek konieczna jest ścisła obserwacja. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby produkt stosuje się ostrożnie i tylko wtedy, gdy korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko; w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby produktu nie stosuje się.
Przeciwwskazania
Akeega jest przeciwwskazana w przypadku nadwrażliwości na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą, a także w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Produkt jest przeznaczony dla mężczyzn i nie jest stosowany u kobiet, w tym ciężarnych oraz takich, u których istnieje możliwość zajścia w ciążę.
Odnotowano osobne przeciwwskazanie do jednoczesnego stosowania produktu z prednizonem lub prednizolonem oraz radem‑223: w badaniach z octanem abirateronu taka kombinacja wiązała się ze zwiększoną liczbą złamań i tendencją do wzrostu śmiertelności. Kolejny cykl leczenia radem‑223 zaleca się rozpoczynać nie wcześniej niż pięć dni po przyjęciu ostatniej dawki produktu.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Główne ryzyka leczenia wiążą się z zahamowaniem hematopoezy, podwyższeniem ciśnienia tętniczego oraz obciążeniem wątroby. Morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem terapii, następnie co tydzień przez pierwszy miesiąc, co dwa tygodnie w kolejne dwa miesiące, potem co miesiąc w pierwszym roku i później co dwa miesiące. Jeżeli ciężka, utrzymująca się toksyczność hematologiczna, w tym pancytopenia, nie ustępuje w ciągu 28 dni od przerwania leczenia, produkt należy odstawić na stałe; inne leki obniżające liczbę płytek krwi stosuje się z ostrożnością.
- nadciśnienie tętnicze należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie mierzyć ciśnienie co tydzień przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc w pierwszym roku i później co dwa miesiące;
- zahamowanie CYP17 zwiększa stężenie mineralokortykoidów, prowadząc do hipokaliemii i retencji płynów; stężenie potasu kontroluje się co miesiąc w pierwszym roku, a w przypadku hipokaliemii dąży się do utrzymania go na poziomie co najmniej 4,0 mmol/l;
- u pacjentów z hipokaliemią podczas leczenia obserwowano wydłużenie odstępu QT;
- przed rozpoczęciem terapii należy wyrównać niewydolność serca i zoptymalizować czynniki ryzyka — ciśnienie tętnicze, dyslipidemię i cukrzycę;
- retencję płynów, przyrost masy ciała i obrzęki ocenia się co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc;
- ciężkie zakażenia występowały częściej i mogą się rozwinąć nawet bez neutropenii i leukopenii;
- zatorowość płucna była obserwowana częściej niż w grupie kontrolnej, szczególnie u pacjentów z zakrzepicą żylną w wywiadzie;
- w przypadku zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (drgawki, ból głowy, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia) leczenie należy całkowicie przerwać.
Monitorowanie czynności wątroby
Hepatotoksyczność jest uznanym, istotnym ryzykiem związanym z octanem abirateronu. Aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, następnie co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące, później co miesiąc w pierwszym roku i dalej co dwa miesiące. Po przejściu na mniejszą dawkę po przerwie w leczeniu czynność wątroby należy kontrolować co dwa tygodnie przez sześć tygodni, ponieważ możliwe jest zwiększenie stężenia abirateronu. Leczenie należy całkowicie przerwać w przypadku jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT powyżej 3‑krotności i stężenia bilirubiny całkowitej powyżej 2‑krotności górnej granicy normy, jeśli nie można tego wyjaśnić niedrożnością dróg żółciowych ani innymi przyczynami.
Inne ostrzeżenia
Zgłaszano hipoglikemię u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem lub repaglinidem, podczas gdy glikokortykosteroidy, przeciwnie, mogą nasilać hiperglikemię, dlatego konieczne jest monitorowanie stężenia glukozy. Po odstawieniu prednizonu lub prednizolonu należy obserwować objawy niewydolności nadnerczy, a w sytuacjach silnego stresu może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki kortykosteroidu. Produkt zawiera laktozę i nie jest odpowiedni dla pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy–galaktozy; ze względu na możliwe wystąpienie osłabienia, zmęczenia, zawrotów głowy i zaburzeń koncentracji umiarkowanie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów.
Interakcje leków
Nie prowadzono specjalnych badań klinicznych dotyczących interakcji samej kombinacji, dlatego należy kierować się danymi dla poszczególnych składników. Abirateron jest substratem CYP3A4: u zdrowych ochotników wcześniejsze podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg na dobę przez sześć dni zmniejszało średnią wartość pola pod krzywą stężenia abirateronu w osoczu o 55%. Dlatego w trakcie leczenia należy unikać silnych induktorów CYP3A4 — fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu i dziurawca zwyczajnego — jeśli nie ma alternatywnego leczenia. Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.
- substraty CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym — metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol — mogą wymagać zmniejszenia dawki, ponieważ abirateron hamuje ten enzym;
- substraty CYP2C8, w szczególności pioglitazon i repaglinid, wymagają obserwacji pod kątem objawów toksyczności: pole pod krzywą stężenia pioglitazonu zwiększało się o 46%;
- leki mogące wydłużać odstęp QT i wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes — leki antyarytmiczne klas IA i III, metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne — wymagają ostrożności;
- spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu sterczowego (PSA), dlatego jego jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Ciąża i karmienie piersią
Produkt nie jest stosowany u kobiet, dlatego brak danych dotyczących jego stosowania w czasie ciąży i karmienia piersią. Na podstawie mechanizmu działania obu składników oraz wyników badań na zwierzętach z octanem abirateronu produkt może potencjalnie powodować uszkodzenie płodu; badań nad toksycznością reprodukcyjną niraparybu nie przeprowadzono.
Nie wiadomo, czy składniki produktu i ich metabolity występują w nasieniu. W trakcie leczenia oraz przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki, podczas kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży należy stosować prezerwatywę, a w kontaktach z kobietą w wieku rozrodczym — prezerwatywę w połączeniu z inną skuteczną metodą antykoncepcji. Brakuje klinicznych danych dotyczących wpływu na płodność; w badaniach na zwierzętach płodność samców ulegała zmniejszeniu, jednak efekt ten był odwracalny po zakończeniu leczenia.
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa opiera się na danych z randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania fazy III MAGNITUDE. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były niedokrwistość, podwyższone ciśnienie tętnicze, zaparcia, zmęczenie, nudności, małopłytkowość, duszność, bóle stawów i pleców, osłabienie oraz neutropenia. Najczęściej ciężkie, czyli w stopniu 3 i 4, były niedokrwistość, nadciśnienie tętnicze, małopłytkowość i neutropenia.
- bardzo często: niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia;
- bardzo często: nadciśnienie tętnicze, duszność, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha;
- bardzo często: zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hiperglikemia, bezsenność, zawroty głowy, zakażenia układu moczowego;
- bardzo często: zmęczenie i osłabienie, bóle pleców i stawów, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia kreatyniny we krwi;
- często: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, kaszel, zatorowość płucna, depresja i lęk;
- często: tachykardia, kołatanie serca, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, niewydolność wątroby, złamania;
- niezbyt często: urosepsa, wydłużenie odstępu QT, zwiększenie aktywności γ‑glutamylotransferazy;
- częstość nieznana: pancytopenia, reakcje nadwrażliwości aż do anafilaksji, niewydolność nadnerczy, przełom nadciśnieniowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, miopatia i rabdomioliza.
Niedokrwistość była najczęstszym działaniem niepożądanym, pojawiała się wcześnie, mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 64 dni, a część pacjentów wymagała przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych; małopłytkowość i neutropenia występowały średnio po 71 i 65 dniach. Reakcje te kontrolowano poprzez przerwy w stosowaniu i zmniejszenie dawki, dlatego regularne badania krwi są obowiązkowe.
Przedawkowanie
Brak specyficznego leczenia przedawkowania. Stosuje się ogólne postępowanie podtrzymujące i leczenie objawowe, monitoruje się czynność serca w celu wykrycia zaburzeń rytmu, kontroluje stężenie potasu i objawy retencji płynów, a także ocenia czynność wątroby.
Jak uzyskać receptę na Akeega online
Akeega jest przeciwnowotworowym lekiem na receptę, którego leczenie rozpoczyna i kontroluje lekarz specjalista: przed rozpoczęciem terapii należy potwierdzić mutację BRCA zwalidowaną metodą, ocenić czynność wątroby i nerek, parametry krwi oraz ciśnienie tętnicze. Konsultacja online pozwala omówić wyniki badań, aktualną terapię hormonalną i stosowane równolegle leki.
W przypadku istnienia wskazań lekarz wystawia e‑receptę, którą można zrealizować w aptece.
