Akeega: склад і форма випуску
Akeega випускається у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, і містить одразу дві діючі речовини. Одна таблетка включає тозилат нірапарибу моногідрат у кількості, еквівалентній 50 мг або 100 мг нірапарибу, та 500 мг абіратерону ацетату, що відповідає 446 мг абіратерону.
Дві дозування потрібні не для різних схем лікування, а для можливості зменшити дозу: звичайна добова доза набирається двома таблетками 100 мг/500 мг, а при поганій переносимості лікар переводить пацієнта на дві таблетки меншої сили — 50 мг/500 мг. Препарат завжди застосовують разом із преднізоном або преднізолоном.
Як діє Akeega
Препарат поєднує два механізми, спрямовані на різні особливості пухлини. Нірапариб пригнічує ферменти полі(АДФ-рибоза)-полімерази PARP-1 і PARP-2, які беруть участь у відновленні ДНК. У дослідженнях in vitro показано, що зумовлена нірапарибом загибель клітин пов’язана з гальмуванням активності PARP і збільшенням кількості комплексів PARP з ДНК, що призводить до пошкодження ДНК, апоптозу та загибелі клітини.
Абіратерону ацетат перетворюється в організмі на абіратерон — інгібітор біосинтезу андрогенів. Він вибірково пригнічує фермент CYP17, що має активність 17-альфа-гідроксилази та C17,20-ліази і є необхідним для утворення андрогенів у яєчках, надниркових залозах і тканині пухлини передміхурової залози. Андрогенчутливий рак передміхурової залози реагує на зниження рівня андрогенів, однак орхідектомія та аналоги ЛГРГ зменшують їх утворення лише в яєчках; абіратерон у поєднанні з такою терапією знижує рівень тестостерону в плазмі до невизначуваних значень. Одночасно пригнічення CYP17 посилює утворення мінералокортикоїдів у надниркових залозах, що пояснює частину небажаних реакцій.
Показання до застосування
Akeega призначають у комбінації з преднізоном або преднізолоном дорослим пацієнтам із кастраційно-резистентним раком передміхурової залози з метастазами за наявності мутацій генів BRCA1 і BRCA2 — гермінальних та/або соматичних, — коли хіміотерапія не показана.
Позитивний BRCA-статус необхідно підтвердити валідованим методом дослідження до початку терапії. Починати лікування та спостерігати за ним мають лікарі-спеціалісти з досвідом лікування раку передміхурової залози. У дітей і підлітків препарат не застосовують.
Спосіб застосування та дози
Рекомендована початкова доза становить 200 мг/1000 мг: це дві таблетки, що містять по 100 мг нірапарибу та 500 мг абіратерону ацетату, які приймають як одну добову дозу приблизно в один і той самий час. Таблетки приймають натще — щонайменше за годину до їди або через дві години після неї — і ковтають цілими, запиваючи водою; ламати, подрібнювати й розжовувати їх не можна. Одночасно призначають 10 мг преднізону або преднізолону на добу, а медикаментозну кастрацію аналогом гонадотропін-рилізинг-гормону продовжують у пацієнтів, яким не виконувалася хірургічна кастрація.
Лікування продовжують до прогресування захворювання або до розвитку неприйнятної токсичності. Пропущену дозу приймають якнайшвидше в той самий день і повертаються до звичайної схеми наступного дня, а додаткові таблетки замість пропущених приймати не можна. Жінкам, які вагітні або можуть завагітніти, при поводженні з таблетками слід надягати рукавички.
Корекція дози при небажаних реакціях
| Ситуація | Рекомендовані дії |
|---|---|
| Негематологічна реакція 3 ступеня і вище | лікування переривають і відновлюють лише після зменшення токсичності до 1 ступеня або до вихідного рівня |
| Тромбоцитопенія або нейтропенія 3 ступеня і вище | прийом призупиняють, аналізи контролюють не рідше одного разу на тиждень до повернення до 1 ступеня, потім відновлюють лікування, за потреби в дозі 50 мг/500 мг |
| Анемія 3 ступеня і вище | прийом призупиняють і проводять підтримувальне лікування до повернення до 2 ступеня або нижче, при збереженні анемії розглядають зменшення дози |
| АЛТ або АСТ понад 5 верхніх меж норми | лікування переривають, відновлення можливе після повернення показників до вихідних значень, у дозі однієї таблетки 100 мг/500 мг |
| АЛТ або АСТ понад 20 верхніх меж норми | препарат повністю відміняють і терапію не відновлюють |
Окремі групи пацієнтів
Пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна. Вона не потрібна і при легких порушеннях функції печінки, а також при легких і помірних порушеннях функції нирок, хоча при помірному зниженні функції нирок необхідне ретельне спостереження. При помірних порушеннях функції печінки препарат застосовують обережно і лише тоді, коли користь явно перевищує можливий ризик, при тяжких порушеннях функції печінки — не застосовують.
Протипоказання
Akeega протипоказана при підвищеній чутливості до діючих речовин або до будь-якої допоміжної речовини, а також при тяжких порушеннях функції печінки. Препарат призначений для чоловіків і не застосовується жінками, зокрема вагітними та тими, у кого вагітність імовірна.
Окремо обумовлено, що поєднання препарату з преднізоном або преднізолоном і радієм-223 протипоказане: у дослідженнях абіратерону ацетату така комбінація супроводжувалася збільшенням кількості переломів і тенденцією до зростання смертності. Наступний курс радію-223 рекомендується починати не раніше ніж через п’ять днів після останнього прийому препарату.
Особливі вказівки та заходи застереження
Основні ризики лікування пов’язані з пригніченням кровотворення, підвищенням артеріального тиску та навантаженням на печінку. Загальний аналіз крові виконують до початку терапії, щотижня протягом першого місяця, кожні два тижні в наступні два місяці, потім щомісяця протягом першого року і далі раз на два місяці. Якщо тяжка стійка гематологічна токсичність, включаючи панцитопенію, не минає протягом 28 днів після перерви в лікуванні, препарат скасовують остаточно; інші лікарські засоби, що знижують кількість тромбоцитів, застосовують з обережністю.
- артеріальну гіпертензію беруть під контроль до початку лікування, потім тиск вимірюють щотижня перші два місяці, щомісяця протягом першого року і далі раз на два місяці;
- пригнічення CYP17 підвищує рівень мінералокортикоїдів, що призводить до гіпокаліємії та затримки рідини; калій контролюють щомісяця в перший рік, а при гіпокаліємії прагнуть утримувати його на рівні не нижче 4,0 ммоль/л;
- у пацієнтів із гіпокаліємією на тлі лікування відзначалося подовження інтервалу QT;
- до початку терапії коригують серцеву недостатність та оптимізують фактори ризику — тиск, дисліпідемію і цукровий діабет;
- затримку рідини, збільшення маси тіла та набряки оцінюють кожні два тижні протягом трьох місяців, потім щомісяця;
- тяжкі інфекції спостерігалися частіше і можуть розвиватися навіть без нейтропенії та лейкопенії;
- тромбоемболія легеневої артерії відзначалася частіше, ніж у контрольній групі, особливо у пацієнтів із венозним тромбозом в анамнезі;
- при синдромі задньої оборотної енцефалопатії — судомах, головному болю, зміні психічного стану, порушенні зору — лікування повністю припиняють.
Контроль функції печінки
Гепатотоксичність вважається значущим встановленим ризиком абіратерону ацетату. Активність амінотрансфераз і рівень загального білірубіну визначають до початку лікування, кожні два тижні в перші три місяці, потім щомісяця протягом першого року і далі раз на два місяці. При переході на дозу меншої сили після перерви функцію печінки перевіряють кожні два тижні протягом шести тижнів, оскільки можлива підвищена концентрація абіратерону. Лікування повністю припиняють при одночасному підвищенні АЛТ більш ніж у 3 рази і загального білірубіну більш ніж у 2 рази вище верхньої межі норми, якщо це не пояснюється непрохідністю жовчних шляхів або іншими причинами.
Інші застереження
Повідомлялося про гіпоглікемію в пацієнтів із цукровим діабетом, які отримували піоглітазон або репаглінід, тоді як глюкокортикоїди, навпаки, здатні посилювати гіперглікемію, тому рівень глюкози контролюють. При відміні преднізону або преднізолону спостерігають за ознаками надниркової недостатності, а в ситуаціях сильного стресу дозу кортикостероїду може знадобитися збільшити. Препарат містить лактозу і не підходить при спадковій непереносимості галактози, дефіциті лактази або порушенні всмоктування глюкози та галактози; через можливі слабкість, втомлюваність, запаморочення і труднощі з концентрацією уваги він помірно впливає на здатність керувати транспортом.
Лікарські взаємодії
Спеціальних клінічних досліджень взаємодій самої комбінації не проводилося, тому орієнтуються на дані щодо окремих компонентів. Абіратерон є субстратом CYP3A4: у здорових добровольців попередній прийом рифампіцину по 600 мг на добу протягом шести днів зменшував середню площу під кривою концентрації абіратерону в плазмі на 55%. Тому під час лікування слід уникати сильних індукторів CYP3A4 — фенітоїну, карбамазепіну, рифампіцину, рифабутину, рифапентину, фенобарбіталу і звіробою, — якщо немає альтернативного лікування. Кетоконазол, сильний інгібітор CYP3A4, клінічно значущого впливу на фармакокінетику абіратерону не чинив.
- субстрати CYP2D6 із вузьким терапевтичним діапазоном — метопролол, пропранолол, дезипрамін, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаїнід, кодеїн, оксикодон і трамадол — можуть потребувати зменшення дози, оскільки абіратерон пригнічує цей фермент;
- субстрати CYP2C8, зокрема піоглітазон і репаглінід, потребують спостереження за ознаками токсичності: площа під кривою піоглітазону зростала на 46%;
- засоби, здатні подовжувати інтервал QT і провокувати шлуночкову тахікардію типу «пірует», — антиаритмічні препарати класів IA і III, метадон, моксифлоксацин, антипсихотики — потребують обережності;
- спіронолактон зв’язується з андрогенним рецептором і може підвищувати рівень простатспецифічного антигену, тому його спільне застосування не рекомендується.
Вагітність і грудне вигодовування
Препарат не застосовується у жінок, тому даних про його використання під час вагітності та в період грудного вигодовування немає. Виходячи з механізму дії обох компонентів і результатів досліджень на тваринах з абіратерону ацетатом, препарат потенційно здатний пошкодити плід; дослідження репродуктивної токсичності з нірапарибом не проводилися.
Невідомо, чи виявляються компоненти препарату та їхні метаболіти в спермі. Під час лікування і протягом чотирьох місяців після останньої дози при статевих контактах із вагітною жінкою необхідно використовувати презерватив, а при контактах із жінкою репродуктивного віку — презерватив разом з іншим надійним методом контрацепції. Клінічних даних про вплив на фертильність немає; у дослідженнях на тваринах фертильність самців знижувалася, проте цей ефект був оборотним після припинення лікування.
Побічні дії
Профіль безпеки ґрунтується на даних рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження третьої фази MAGNITUDE. Найчастішими небажаними реакціями були анемія, підвищення артеріального тиску, закрепи, втомлюваність, нудота, тромбоцитопенія, задишка, біль у суглобах і спині, слабкість і нейтропенія. Найчастіше тяжкими, тобто третього і четвертого ступеня, виявлялися анемія, артеріальна гіпертензія, тромбоцитопенія і нейтропенія.
- дуже часто: анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія;
- дуже часто: артеріальна гіпертензія, задишка, закрепи, нудота, блювання, біль у животі;
- дуже часто: зниження апетиту, гіпокаліємія, гіперглікемія, безсоння, запаморочення, інфекції сечовивідних шляхів;
- дуже часто: втомлюваність і слабкість, біль у спині та суглобах, зниження маси тіла, підвищення лужної фосфатази та креатиніну в крові;
- часто: пневмонія, бронхіт, кашель, тромбоемболія легеневої артерії, депресія і тривога;
- часто: тахікардія, серцебиття, фібриляція передсердь, серцева недостатність, інфаркт міокарда, стенокардія, печінкова недостатність, переломи;
- нечасто: уросепсис, подовження інтервалу QT, підвищення гамма-глутамілтрансферази;
- частота невідома: панцитопенія, реакції підвищеної чутливості аж до анафілаксії, надниркова недостатність, гіпертонічний криз, синдром задньої оборотної енцефалопатії, міопатія та рабдоміоліз.
Анемія була найчастішою реакцією, з’являлася рано, медіана часу до її виникнення становила 64 дні, і частині пацієнтів знадобилося переливання еритроцитів; тромбоцитопенія і нейтропенія виникали в середньому через 71 і 65 днів. З цими реакціями справлялися за рахунок перерв у прийомі та зменшення дози, тому регулярні аналізи крові є обов’язковими.
Передозування
Специфічного лікування передозування не існує. Проводять загальну підтримувальну та симптоматичну терапію, спостерігають за роботою серця для виявлення порушень ритму, контролюють рівень калію та ознаки затримки рідини, а також оцінюють функцію печінки.
Як отримати рецепт на Akeega онлайн
Akeega — рецептурний протипухлинний препарат, лікування яким розпочинає і контролює лікар-спеціаліст: до старту терапії потрібно підтвердити мутацію BRCA валідованим методом, оцінити функцію печінки й нирок, показники крові та артеріальний тиск. Онлайн-консультація дає змогу обговорити результати обстеження, поточну гормональну терапію та супутні препарати.
За наявності показань лікар виписує електронний рецепт, який можна використати в аптеці.
