Akeega: состав и форма выпуска
Akeega выпускается в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, и содержит сразу два действующих вещества. Одна таблетка включает тозилата нирапариба моногидрат в количестве, эквивалентном 50 мг или 100 мг нирапариба, и 500 мг абиратерона ацетата, что соответствует 446 мг абиратерона.
Две дозировки нужны не для разных схем лечения, а для возможности уменьшить дозу: обычная суточная доза набирается двумя таблетками 100 мг/500 мг, а при плохой переносимости врач переводит пациента на две таблетки меньшей силы — 50 мг/500 мг. Применяют препарат всегда вместе с преднизоном или преднизолоном.
Как действует Akeega
Препарат объединяет два механизма, направленных на разные особенности опухоли. Нирапариб подавляет ферменты поли(АДФ-рибоза)-полимеразы PARP-1 и PARP-2, участвующие в восстановлении ДНК. В исследованиях in vitro показано, что вызванная нирапарибом гибель клеток связана с торможением активности PARP и увеличением числа комплексов PARP с ДНК, что ведёт к повреждению ДНК, апоптозу и гибели клетки.
Абиратерона ацетат превращается в организме в абиратерон — ингибитор биосинтеза андрогенов. Он избирательно подавляет фермент CYP17, обладающий активностью 17-альфа-гидроксилазы и C17,20-лиазы и необходимый для образования андрогенов в яичках, надпочечниках и ткани опухоли предстательной железы. Андрогенчувствительный рак предстательной железы отвечает на снижение уровня андрогенов, однако орхидэктомия и аналоги ЛГРГ уменьшают их выработку только в яичках; абиратерон в сочетании с такой терапией снижает уровень тестостерона в плазме до неопределяемых значений. Одновременно подавление CYP17 усиливает образование минералокортикоидов в надпочечниках, что объясняет часть нежелательных реакций.
Показания к применению
Akeega назначают в комбинации с преднизоном или преднизолоном взрослым пациентам с кастрационно-резистентным раком предстательной железы с метастазами при наличии мутаций генов BRCA1 и BRCA2 — герминальных и/или соматических, — когда химиотерапия не показана.
Положительный BRCA-статус необходимо подтвердить валидированным методом исследования до начала терапии. Начинать лечение и наблюдать за ним должны врачи-специалисты с опытом лечения рака предстательной железы. У детей и подростков препарат не применяется.
Способ применения и дозировка
Рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг/1000 мг: это две таблетки, содержащие по 100 мг нирапариба и 500 мг абиратерона ацетата, принимаемые как одна суточная доза примерно в одно и то же время. Таблетки принимают натощак — не менее чем за час до еды или через два часа после неё — и глотают целиком, запивая водой; ломать, измельчать и разжёвывать их нельзя. Одновременно назначают 10 мг преднизона или преднизолона в сутки, а медикаментозную кастрацию аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона продолжают у пациентов, которым не выполнялась хирургическая кастрация.
Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Пропущенную дозу принимают как можно скорее в тот же день и возвращаются к обычной схеме на следующий день, а дополнительные таблетки взамен пропущенных принимать нельзя. Женщинам, которые беременны или могут забеременеть, при обращении с таблетками следует надевать перчатки.
Коррекция дозы при нежелательных реакциях
| Ситуация | Рекомендуемые действия |
|---|---|
| Негематологическая реакция 3 степени и выше | лечение прерывают и возобновляют только после уменьшения токсичности до 1 степени или до исходного уровня |
| Тромбоцитопения или нейтропения 3 степени и выше | приём приостанавливают, анализы контролируют не реже раза в неделю до возврата к 1 степени, затем возобновляют лечение, при необходимости в дозе 50 мг/500 мг |
| Анемия 3 степени и выше | приём приостанавливают и проводят поддерживающее лечение до возврата ко 2 степени или ниже, при сохранении анемии рассматривают уменьшение дозы |
| АЛТ или АСТ выше 5 верхних границ нормы | лечение прерывают, возобновление возможно после возврата показателей к исходным значениям, в дозе одной таблетки 100 мг/500 мг |
| АЛТ или АСТ выше 20 верхних границ нормы | препарат отменяют полностью и терапию не возобновляют |
Отдельные группы пациентов
Пожилым пациентам коррекция дозы не требуется. Не нужна она и при лёгких нарушениях функции печени, а также при лёгких и умеренных нарушениях функции почек, хотя при умеренном снижении функции почек необходимо тщательное наблюдение. При умеренных нарушениях функции печени препарат применяют осторожно и лишь тогда, когда польза явно превышает возможный риск, при тяжёлых нарушениях функции печени — не применяют.
Противопоказания
Akeega противопоказана при повышенной чувствительности к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу, а также при тяжёлых нарушениях функции печени. Препарат предназначен для мужчин и не применяется женщинами, в том числе беременными и теми, у кого беременность вероятна.
Отдельно оговорено, что сочетание препарата с преднизоном или преднизолоном и радием-223 противопоказано: в исследованиях абиратерона ацетата такая комбинация сопровождалась увеличением числа переломов и тенденцией к росту смертности. Очередной курс радия-223 рекомендуется начинать не ранее чем через пять дней после последнего приёма препарата.
Особые указания и меры предосторожности
Основные риски лечения связаны с угнетением кроветворения, повышением артериального давления и нагрузкой на печень. Общий анализ крови выполняют до начала терапии, еженедельно в течение первого месяца, каждые две недели в следующие два месяца, затем ежемесячно в течение первого года и далее раз в два месяца. Если тяжёлая стойкая гематологическая токсичность, включая панцитопению, не разрешается в течение 28 дней после перерыва в лечении, препарат отменяют окончательно; другие лекарства, снижающие число тромбоцитов, применяют с осторожностью.
- артериальную гипертензию берут под контроль до начала лечения, затем давление измеряют еженедельно первые два месяца, ежемесячно в течение первого года и далее раз в два месяца;
- подавление CYP17 повышает уровень минералокортикоидов, что ведёт к гипокалиемии и задержке жидкости; калий контролируют ежемесячно в первый год, а при гипокалиемии стремятся удерживать его на уровне не ниже 4,0 ммоль/л;
- у пациентов с гипокалиемией на фоне лечения отмечалось удлинение интервала QT;
- до начала терапии корректируют сердечную недостаточность и оптимизируют факторы риска — давление, дислипидемию и сахарный диабет;
- задержку жидкости, прибавку массы тела и отёки оценивают каждые две недели в течение трёх месяцев, затем ежемесячно;
- тяжёлые инфекции наблюдались чаще и могут развиваться даже без нейтропении и лейкопении;
- тромбоэмболия лёгочной артерии отмечалась чаще, чем в контрольной группе, особенно у пациентов с венозным тромбозом в анамнезе;
- при синдроме задней обратимой энцефалопатии — судорогах, головной боли, изменении психического состояния, нарушении зрения — лечение полностью прекращают.
Контроль функции печени
Гепатотоксичность считается значимым установленным риском абиратерона ацетата. Активность аминотрансфераз и уровень общего билирубина определяют до начала лечения, каждые две недели в первые три месяца, затем ежемесячно в течение первого года и далее раз в два месяца. При переходе на дозу меньшей силы после перерыва функцию печени проверяют каждые две недели в течение шести недель, поскольку возможна повышенная концентрация абиратерона. Лечение прекращают полностью при одновременном повышении АЛТ более чем в 3 раза и общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы, если это не объясняется непроходимостью желчных путей или другими причинами.
Прочие предостережения
Сообщалось о гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, получавших пиоглитазон или репаглинид, тогда как глюкокортикоиды, наоборот, способны усиливать гипергликемию, поэтому уровень глюкозы контролируют. При отмене преднизона или преднизолона наблюдают за признаками надпочечниковой недостаточности, а в ситуациях сильного стресса дозу кортикостероида может потребоваться увеличить. Препарат содержит лактозу и не подходит при наследственной непереносимости галактозы, дефиците лактазы или нарушении всасывания глюкозы и галактозы; из-за возможных слабости, утомляемости, головокружения и трудностей с концентрацией внимания он умеренно влияет на способность управлять транспортом.
Лекарственные взаимодействия
Специальных клинических исследований взаимодействий самой комбинации не проводилось, поэтому ориентируются на данные по отдельным компонентам. Абиратерон является субстратом CYP3A4: у здоровых добровольцев предварительный приём рифампицина по 600 мг в сутки в течение шести дней уменьшал среднюю площадь под кривой концентрации абиратерона в плазме на 55%. Поэтому во время лечения следует избегать сильных индукторов CYP3A4 — фенитоина, карбамазепина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, фенобарбитала и зверобоя, — если нет альтернативного лечения. Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона не оказывал.
- субстраты CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном — метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол — могут потребовать уменьшения дозы, поскольку абиратерон подавляет этот фермент;
- субстраты CYP2C8, в частности пиоглитазон и репаглинид, требуют наблюдения за признаками токсичности: площадь под кривой пиоглитазона возрастала на 46%;
- средства, способные удлинять интервал QT и провоцировать желудочковую тахикардию типа пируэт, — антиаритмические препараты классов IA и III, метадон, моксифлоксацин, антипсихотики — требуют осторожности;
- спиронолактон связывается с андрогенным рецептором и может повышать уровень простатспецифического антигена, поэтому его совместное применение не рекомендуется.
Беременность и грудное вскармливание
Препарат не применяется у женщин, поэтому данных о его использовании при беременности и во время грудного вскармливания нет. Исходя из механизма действия обоих компонентов и результатов исследований на животных с абиратерона ацетатом, препарат потенциально способен повредить плод; исследования репродуктивной токсичности с нирапарибом не проводились.
Неизвестно, обнаруживаются ли компоненты препарата и их метаболиты в сперме. Во время лечения и в течение четырёх месяцев после последней дозы при половых контактах с беременной женщиной необходимо использовать презерватив, а при контактах с женщиной детородного возраста — презерватив вместе с другим надёжным методом контрацепции. Клинических данных о влиянии на фертильность нет; в исследованиях на животных фертильность самцов снижалась, но этот эффект был обратимым после прекращения лечения.
Побочные действия
Профиль безопасности основан на данных рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования третьей фазы MAGNITUDE. Самыми частыми нежелательными реакциями были анемия, повышение артериального давления, запоры, утомляемость, тошнота, тромбоцитопения, одышка, боль в суставах и спине, слабость и нейтропения. Чаще всего тяжёлыми, то есть третьей и четвёртой степени, оказывались анемия, артериальная гипертензия, тромбоцитопения и нейтропения.
- очень часто: анемия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения;
- очень часто: артериальная гипертензия, одышка, запоры, тошнота, рвота, боль в животе;
- очень часто: снижение аппетита, гипокалиемия, гипергликемия, бессонница, головокружение, инфекции мочевыводящих путей;
- очень часто: утомляемость и слабость, боль в спине и суставах, снижение массы тела, повышение щелочной фосфатазы и креатинина в крови;
- часто: пневмония, бронхит, кашель, тромбоэмболия лёгочной артерии, депрессия и тревога;
- часто: тахикардия, сердцебиение, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардия, печёночная недостаточность, переломы;
- нечасто: уросепсис, удлинение интервала QT, повышение гамма-глутамилтрансферазы;
- частота неизвестна: панцитопения, реакции повышенной чувствительности вплоть до анафилаксии, надпочечниковая недостаточность, гипертонический криз, синдром задней обратимой энцефалопатии, миопатия и рабдомиолиз.
Анемия была самой частой реакцией, появлялась рано, медиана времени до её возникновения составила 64 дня, и части пациентов потребовалось переливание эритроцитов; тромбоцитопения и нейтропения возникали в среднем через 71 и 65 дней. С этими реакциями справлялись за счёт перерывов в приёме и уменьшения дозы, поэтому регулярные анализы крови обязательны.
Передозировка
Специфического лечения передозировки не существует. Проводят общую поддерживающую и симптоматическую терапию, наблюдают за работой сердца для выявления нарушений ритма, контролируют уровень калия и признаки задержки жидкости, а также оценивают функцию печени.
Как получить рецепт на Akeega онлайн
Akeega — рецептурный противоопухолевый препарат, лечение которым начинает и контролирует врач-специалист: до старта терапии нужно подтвердить мутацию BRCA валидированным методом, оценить функцию печени и почек, показатели крови и артериальное давление. Онлайн-консультация позволяет обсудить результаты обследования, текущую гормональную терапию и сопутствующие препараты.
При наличии показаний врач выписывает электронный рецепт, который можно использовать в аптеке.
